Entolimod，疫苗增强的佐剂

这是一项单盲（参与者不知情）的初步研究，没有治疗或诊断目的，并且药物暴露有限。 该研究将在 Baylor College of Medicine 对过去 5 年未接受 Td 疫苗接种的正常、健康和非药物使用的男性志愿者进行。

本研究的目的是通过比较接受恩托莫德与未接受恩托莫德联合破伤风白喉 (Td) 患者的抗破伤风 (TT) 抗体水平，评估低剂量恩托莫德在正常、健康、非患者受试者中的安全性和替代疗效） 疫苗。 受试者将以 3:5 的比例随机分配到两个组中的一个（每 8 名受试者中，3 名将随机分配到对照组，5 名分配到治疗组）接受单剂量：

第 1 组：Td (4 ug) (n=15)，第 2 组：Td (4 ug) + Entolimod (1 ug) (n=25)

我们建议给予人类常规给予的正常剂量的 Td（即 2μg TT 和 2 ug 白喉类毒素）总蛋白质剂量为 4 ug。 entolimod 的建议剂量为 1 ug，比以前安全给予人类的剂量低 30-40 倍。 我们预计 Td + entolimod 将使抗破伤风类毒素抗体（抗 TT AB）和抗白喉 AB 水平比单独使用 Td 翻倍。 我们预测，这种低剂量的 entolimod (1μg) 与单独给予 Td 疫苗产生的副作用没有差异，并且任何不良事件都与 Physicians' Desk Reference 中报告的人类 Td 疫苗的典型情况没有什么不同。

出于本试验的目的，研究人群的年龄截止值为 40 岁。 这个截止点的原因是，与年长人群相比，身体在年轻人群中产生更高的抗体水平以响应疫苗。 此外，这项研究仅限于男性作为一项安全措施，这样育龄妇女就不会接触到恩托莫德，而恩托莫德尚未给予有生育潜力的妇女。

由于与现有疫苗和新佐剂的这种新组合的风险相关的几个原因，我们认为我们的策略足以保障人类安全。 首先，我们建议的 Td-Entolimod 起始剂量是通常批准的 Td 临床剂量（4 μg 含有 2 ug TT + 2 ug 白喉类毒素）。 其次，动物毒理学研究和人类安全性/PK/PD 研究交叉引用了 IND 100480，均支持佐剂 entolimod (1 μg) 的建议剂量。 这些安全性研究的结果，给人类高达 30 微克，给动物高达 100 微克，强烈支持 1 微克的恩托莫德是安全的人类剂量。 另一种佐剂是磷酸铝，它包含在人体标准 Td 疫苗中。 第三，对安全性的进一步支持来自最近的建议，即无论她们最近是否接受过 Td 疫苗注射，都应在每次怀孕时提高 Td 孕妇的接种率。 ACIP 将其推荐给孕妇的这一安全性足以接受的建议支持该研究的单次 Td 给药，即使间隔少于 5 年也是相对较低的风险。 第四，其他 FDA 批准的使用 TT 的结合疫苗所含的 TT 剂量是我们计划剂量的 8 到 10 倍。 第五，我们将随机分配 25 名受试者接种 Td-Entolimod 联合疫苗，这将提供足够数量的受试者来检测常见的不良事件，例如我们接种疫苗组中超过一名人类受试者的发烧和局部部位反应，与Td单独对照组。 局部注射部位和全身炎症变化也将在计划中的临床研究试验中使用后来的 TT 结合抗成瘾疫苗进行监测。

通过直接观察、血液工作（CBC 和综合代谢组）、从接种疫苗点到结束访问以监测潜在不良反应的 6 周内每周电话检查来密切监测客观和主观药物影响，以及结束体检将允许客观评估疫苗对这些正常受试者的影响。 我们还将有治疗后随访期，从接种疫苗后最多 1 年每月进行一次电话访问，以进一步监测不良反应。

在接种疫苗后 6 周，我们将分析抗 TT AB 和抗白喉 AB 的水平，并将两个研究组与基线 AB 水平进行比较，以确定 entolimod 的免疫增强能力。 除了预期单独给予 Td 的不良事件 (AE) 与正常人 Td 的 Physicians' Desk Reference 中列出的那些 AE 相比没有任何差异外，我们还预计疫苗接种后 6 周的 AB 水平和 6-从 Td+entolimod (n=25) 到基线的一周 AB 水平至少是单独 Td (n=15) 水平的两倍。