Entolimod, et adjuvans til vaccineforøgelse

Dette er et enkeltblindt (deltagere er blindede), pilotstudie uden terapeutiske eller diagnostiske formål og begrænset lægemiddeleksponering. Undersøgelsen vil blive udført på Baylor College of Medicine i normale, raske og ikke-medikamentelle mandlige frivillige, som ikke har modtaget Td-vaccination i de sidste 5 år.

Formålet med denne undersøgelse er at evaluere sikkerheden og surrogateffektiviteten af ​​lavdosis entolimod hos normale, raske, ikke-patientpersoner ved at sammenligne anti-tetanus (TT) antistofniveauer mellem patienter, der får entolimod vs ingen entolimod kombineret med stivkrampe-difteri (Td) ) vaccine. Forsøgspersoner vil blive tilfældigt tildelt en af ​​to arme i et 3:5-forhold (for hver 8 forsøgspersoner vil 3 blive tilfældigt tildelt kontrolgruppen og 5 til behandlingsgruppen) for at modtage en enkelt dosis af:

Arm 1: Td (4 ug) (n=15), Arm 2: Td (4 ug) + Entolimod (1 ug) (n=25)

Vi foreslår at give den normale dosis af Td givet rutinemæssigt til mennesker (dvs. TT ved 2μg og difteritoxoid ved 2 ug) for en samlet proteindosis på 4 ug. Den foreslåede dosis af entolimod på 1 ug er 30-40 gange mindre end den, der tidligere er givet sikkert til mennesker. Vi forventer, at Td + entolimod vil fordoble anti-stivkrampetoksoid-antistoffet (anti-TT AB) og anti-difteri AB-niveauerne i forhold til Td alene. Vi forudser, at denne lave dosering af entolimod (1μg) ikke giver nogen forskel i bivirkninger fra at give Td-vaccine alene, og at eventuelle bivirkninger ikke vil være anderledes end det, der er typisk som rapporteret i Physicians' Desk Reference for Td-vaccine til mennesker.

Med henblik på dette forsøg vil aldersgrænsen for undersøgelsespopulationen være 40 år. Årsagen til denne afskæring er, at kroppen producerer højere antistofniveauer som reaktion på vacciner i yngre aldersgrupper sammenlignet med ældre grupper. Yderligere er denne undersøgelse kun begrænset til mænd som en sikkerhedsforanstaltning, således at kvinder i den fødedygtige alder ikke udsættes for entolimod, som ikke er blevet givet til kvinder i den fødedygtige alder.

Vi anser vores strategi for passende for menneskers sikkerhed af flere årsager relateret til risici for denne nye kombination af en eksisterende vaccine og nyt adjuvans. For det første er vores foreslåede Td-Entolimod startdosis den sædvanlige godkendte kliniske dosis af Td (4 μg indeholdende 2 ug TT + 2 ug difteritoxoid). For det andet er den foreslåede dosis for adjuvansen entolimod (1 μg) understøttet af både dyretoksikologiske undersøgelser og undersøgelser af menneskers sikkerhed/PK/PD krydsreference fra IND 100480. Resultaterne af disse sikkerhedsundersøgelser, som har givet mennesker op til 30 μg og dyr op til 100 μg, understøtter kraftigt, at entolimod ved 1 μg er en sikker human dosis. Den anden adjuvans er aluminiumphosphat, som er indeholdt i standard Td-vaccinen hos mennesker. For det tredje kommer yderligere støtte til sikkerhed fra de seneste anbefalinger om at booste gravide kvinder med Td ved hver graviditet, uanset om de for nylig har modtaget et Td-indsprøjtning. Denne anbefaling om acceptabel sikkerhed nok til, at ACIP kan anbefale det til gravide kvinder, understøtter, at denne undersøgelses enkeltdosering med Td selv med mindre end 5 års interval ville være relativt lav risiko. For det fjerde har andre FDA-godkendte konjugatvacciner, der bruger TT, indeholdt 8 til 10 gange større doser af TT end i vores planlagte dosis. For det femte vil vi have en randomisering af 25 forsøgspersoner til Td-Entolimod-kombinationsvaccinen, som vil give et tilstrækkeligt antal forsøgspersoner til at opdage almindelige bivirkninger såsom feber og lokale reaktioner på stedet hos mere end ét menneske i vores vaccinerede gruppe sammenlignet med Td alene kontrolgruppe. Lokalt injektionssted og systemiske inflammatoriske ændringer vil også blive overvåget i planlagte kliniske undersøgelsesforsøg med senere TT-konjugerede anti-afhængighedsvacciner.

Den tætte overvågning af objektive og subjektive lægemiddeleffekter ved direkte observation, blodprøver (CBC og Comprehensive Metabolic Panel), ugentlige telefoncheck-in over en 6-ugers periode fra vaccinationstidspunktet til lukkebesøg for at overvåge for potentielle bivirkninger og en tæt-ud fysisk vil tillade objektiv evaluering af virkningerne af vaccinerne i disse normale forsøgspersoner. Vi vil også have opfølgningsperiode efter behandlingen med månedlige telefonbesøg op til 1 år fra vaccination til yderligere monitorering for bivirkninger.

6 uger efter vaccination vil vi analysere niveauet af anti-TT AB og anti-difteri AB og sammenligne begge undersøgelsesarme sammenlignet med baseline AB-niveauer for at bestemme entolimods immunforstærkende evne. Udover ikke at forvente nogen forskel i bivirkninger (AE) fra at give Td alene sammenlignet med dem, der er anført i Physicians' Desk Reference for Td hos normale patienter, forventer vi også AB-niveauerne 6 uger efter vaccination og forholdet mellem 6- uge til baseline AB-niveauer fra Td+entolimod (n=25) for at være mindst det dobbelte af niveauerne fra Td alene (n=15).