Entolimod, adiuwant do wzmocnienia szczepionki

Jest to badanie pilotażowe z pojedynczą ślepą próbą (uczestnicy są zaślepieni), bez celów terapeutycznych ani diagnostycznych i z ograniczoną ekspozycją na lek. Badanie zostanie przeprowadzone w Baylor College of Medicine na zdrowych, zdrowych ochotnikach płci męskiej, którzy nie otrzymali szczepionki Td w ciągu ostatnich 5 lat.

Celem tego badania jest ocena bezpieczeństwa i zastępczej skuteczności niskich dawek entolimodu u zdrowych, niebędących pacjentami pacjentów poprzez porównanie poziomów przeciwciał przeciwtężcowych (TT) między pacjentami otrzymującymi entolimod i nieotrzymującymi entolimodu w połączeniu z tężcem i błonicą (Td ) szczepionka. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednego z dwóch ramion w stosunku 3:5 (na każdych 8 pacjentów, 3 zostanie losowo przydzielonych do grupy kontrolnej i 5 do grupy leczonej), aby otrzymać pojedynczą dawkę:

Ramię 1: Td (4 ug) (n=15), Ramię 2: Td (4 ug) + Entolimod (1 ug) (n=25)

Proponujemy podawanie normalnej dawki Td podawanej rutynowo ludziom (tj. TT przy 2 μg i toksoid błoniczy przy 2 μg) dla całkowitej dawki białka 4 μg. Proponowana dawka entolimodu w ilości 1 μg jest 30-40 razy mniejsza niż dotychczas podawana bezpiecznie ludziom. Oczekujemy, że Td + entolimod podwoi poziomy przeciwciał przeciw anatoksynie tężcowej (anty-TT AB) i przeciw błonicy AB w porównaniu z samym Td. Przewidujemy, że ta niska dawka entolimodu (1 μg) nie powoduje żadnej różnicy w skutkach ubocznych w porównaniu z podaniem samej szczepionki Td i że wszelkie zdarzenia niepożądane nie będą się różnić od typowych, jak podano w Physicians' Desk Reference dla szczepionki Td u ludzi.

Dla celów tego badania granica wieku badanej populacji wyniesie 40 lat. Powodem tego odcięcia jest to, że organizm wytwarza wyższy poziom przeciwciał w odpowiedzi na szczepionki w młodszych grupach wiekowych w porównaniu do starszych grup. Ponadto badanie to jest ograniczone do mężczyzn wyłącznie ze względów bezpieczeństwa, aby kobiety w wieku rozrodczym nie były narażone na entolimod, który nie był podawany kobietom w wieku rozrodczym.

Uważamy, że nasza strategia jest odpowiednia dla bezpieczeństwa ludzi z kilku powodów związanych z ryzykiem związanym z tą nową kombinacją istniejącej szczepionki i nowego adiuwanta. Po pierwsze, proponowana przez nas dawka początkowa Td-Entolimodu to zwykle zatwierdzona dawka kliniczna Td (4 μg zawierające 2 μg TT + 2 μg toksoidu błoniczego). Po drugie, proponowana dawka adiuwantu entolimodu (1 μg) jest poparta zarówno badaniami toksykologicznymi na zwierzętach, jak i badaniami bezpieczeństwa ludzi/PK/PD, do których odsyłacze odsyłają z IND 100480. Wyniki tych badań bezpieczeństwa, które dały ludziom do 30 μg, a zwierzętom do 100 μg, zdecydowanie potwierdzają, że entolimod w dawce 1 μg jest bezpieczną dawką dla ludzi. Drugim adiuwantem jest fosforan glinu, który jest zawarty w standardowej szczepionce Td dla ludzi. Po trzecie, dalsze wsparcie dla bezpieczeństwa pochodzi z niedawnych zaleceń dotyczących szczepienia Td u ciężarnych kobiet w każdej ciąży, niezależnie od tego, czy niedawno otrzymały szczepionkę Td, czy nie. Ta rekomendacja akceptowalnego bezpieczeństwa, aby ACIP zalecała go kobietom w ciąży, potwierdza, że ​​​​pojedyncze dawkowanie Td w tym badaniu nawet w odstępie krótszym niż 5 lat wiązałoby się ze stosunkowo niskim ryzykiem. Po czwarte, inne zatwierdzone przez FDA szczepionki skoniugowane wykorzystujące TT zawierały od 8 do 10 razy większe dawki TT niż w naszej planowanej dawce. Po piąte, będziemy mieć randomizację 25 osób do szczepionki skojarzonej Td-Entolimod, która zapewni wystarczającą liczbę osób do wykrycia typowych zdarzeń niepożądanych, takich jak gorączka i miejscowe reakcje u więcej niż jednego człowieka w naszej grupie zaszczepionej w porównaniu do Td sama grupa kontrolna. Miejscowe miejsce wstrzyknięcia i ogólnoustrojowe zmiany zapalne będą również monitorowane w planowanych badaniach klinicznych z późniejszymi skoniugowanymi szczepionkami przeciwuzależnieniowymi TT.

Ścisłe monitorowanie obiektywnych i subiektywnych efektów leków poprzez bezpośrednią obserwację, badania krwi (CBC i kompleksowy panel metaboliczny), cotygodniowe kontrole telefoniczne w okresie 6 tygodni od momentu szczepienia do wizyty końcowej w celu monitorowania potencjalnych działań niepożądanych oraz szczegółowe badanie fizyczne pozwoli na obiektywną ocenę skutków szczepionek u tych normalnych osób. Będziemy również mieć okres obserwacji po leczeniu z comiesięcznymi wizytami telefonicznymi do 1 roku od szczepienia w celu dalszego monitorowania działań niepożądanych.

Po 6 tygodniach od szczepienia przeanalizujemy poziom anty-TT AB i anty-błoniczego AB i porównamy oba ramiona badania z wyjściowymi poziomami AB, aby określić zdolność entolimodu do wzmacniania odporności. Oprócz tego, że nie spodziewamy się żadnej różnicy w zdarzeniach niepożądanych (AE) po podaniu samego Td w porównaniu z tymi AE wymienionymi w Physicians' Desk Reference dla Td u osób zdrowych, spodziewamy się również poziomów AB po 6 tygodniach po szczepieniu i stosunku 6- tydzień do wartości wyjściowych poziomów AB z Td + entolimod (n=25), aby były co najmniej dwukrotnie większe od poziomów z samego Td (n=15).