L'entolimod, un adjuvant pour l'augmentation des vaccins

Il s'agit d'une étude pilote en simple aveugle (les participants sont en aveugle), sans intention thérapeutique ou diagnostique et avec une exposition limitée au médicament. L'étude sera menée au Baylor College of Medicine chez des volontaires masculins normaux, sains et non toxicomanes qui n'ont pas reçu le vaccin Td au cours des 5 dernières années.

Le but de cette étude est d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de substitution de l'entolimod à faible dose chez des sujets normaux, sains et non patients en comparant les niveaux d'anticorps anti-tétanos (TT) entre les patients recevant de l'entolimod par rapport à l'absence d'entolimod associé au tétanos-diphtérie (Td ) vaccin. Les sujets seront assignés au hasard à l'un des deux bras dans un rapport de 3: 5 (pour 8 sujets, 3 seront assignés au hasard au groupe témoin et 5 au groupe de traitement) pour recevoir une dose unique de :

Bras 1 : Td (4 ug) (n=15), Bras 2 : Td (4 ug) + Entolimod (1 ug) (n=25)

Nous proposons de donner la dose normale de Td administrée systématiquement aux humains (c'est-à-dire TT à 2μg et anatoxine diphtérique à 2 μg) pour une dose totale de protéines de 4 μg. La dose proposée d'entolimod à 1 ug est 30 à 40 fois inférieure à celle précédemment administrée en toute sécurité à l'homme. Nous prévoyons que Td + entolimod doublera les niveaux d'anticorps anti-anatoxine tétanique (anti-TT AB) et anti-diphtérie AB par rapport à Td seul. Nous prévoyons que cette faible dose d'entolimod (1 μg) ne produit aucune différence d'effets indésirables par rapport à l'administration du vaccin Td seul et que tout effet indésirable ne sera pas différent de ce qui est typique, comme indiqué dans le Physicians' Desk Reference for Td vaccine in humans.

Aux fins de cet essai, la limite d'âge de la population étudiée sera de 40 ans. La raison de ce seuil est que le corps produit des niveaux d'anticorps plus élevés en réponse aux vaccins dans les groupes d'âge plus jeunes par rapport aux groupes plus âgés. De plus, cette étude est limitée aux hommes uniquement par mesure de sécurité afin que les femmes en âge de procréer ne soient pas exposées à l'entolimod, qui n'a pas été administré aux femmes en âge de procréer.

Nous considérons que notre stratégie est adéquate pour la sécurité humaine pour plusieurs raisons liées aux risques de cette nouvelle combinaison d'un vaccin existant et d'un nouvel adjuvant. Premièrement, notre proposition de dose initiale de Td-Entolimod est la dose clinique approuvée habituelle de Td (4 μg contenant 2 μg de TT + 2 μg d'anatoxine diphtérique). Deuxièmement, la dose proposée pour l'entolimod adjuvant (1 μg) est étayée par des études de toxicologie animale et des études de sécurité/PK/PD chez l'homme, référencées à partir de l'IND 100480. Les résultats de ces études d'innocuité, qui ont donné aux humains jusqu'à 30 μg et aux animaux jusqu'à 100 μg, confirment fortement que l'entolimod à 1 μg est une dose humaine sûre. L'autre adjuvant est le phosphate d'aluminium, qui est contenu dans le vaccin Td standard chez l'homme. Troisièmement, un autre soutien à la sécurité vient des récentes recommandations de stimuler les femmes enceintes avec Td à chaque grossesse, qu'elles aient ou non récemment reçu une injection de Td. Cette recommandation d'innocuité suffisamment acceptable pour que l'ACIP la recommande aux femmes enceintes, confirme que l'administration unique de Td de cette étude, même à moins de 5 ans d'intervalle, présenterait un risque relativement faible. Quatrièmement, d'autres vaccins conjugués approuvés par la FDA utilisant le TT ont contenu des doses de TT 8 à 10 fois plus élevées que dans notre dose prévue. Cinquièmement, nous aurons une randomisation de 25 sujets pour le vaccin combiné Td-Entolimod, qui fournira un nombre suffisant de sujets pour détecter des événements indésirables courants tels que la fièvre et des réactions locales chez plus d'un sujet humain dans notre groupe vacciné par rapport au Td seul groupe témoin. Le site d'injection local et les modifications inflammatoires systémiques seront également surveillés dans le cadre d'essais d'études cliniques planifiés avec des vaccins anti-addiction conjugués TT ultérieurs.

La surveillance étroite des effets objectifs et subjectifs des médicaments par observation directe, analyses de sang (CBC et Comprehensive Metabolic Panel), vérifications téléphoniques hebdomadaires sur une période de 6 semaines à partir du point de vaccination jusqu'à la visite de clôture pour surveiller les effets indésirables potentiels, et un bilan physique permettra une évaluation objective des effets des vaccins chez ces sujets normaux. Nous aurons également une période de suivi post-traitement avec des visites téléphoniques mensuelles jusqu'à 1 an après la vaccination pour surveiller davantage les effets indésirables.

À 6 semaines après la vaccination, nous analyserons le niveau d'AB anti-TT et d'AB anti-diphtérie et comparerons les deux bras de l'étude par rapport aux niveaux d'AB de base pour déterminer la capacité de potentialisation immunitaire de l'entolimod. En plus de ne pas s'attendre à une différence dans les événements indésirables (EI) de l'administration de Td seul par rapport à ceux répertoriés dans le Physicians' Desk Reference for Td in normals, nous attendons également les niveaux AB à 6 semaines après la vaccination et le rapport de 6- les niveaux d'AB de la semaine aux valeurs initiales de Td + entolimod (n = 25) doivent être au moins le double des niveaux de Td seul (n = 15).