Entolimod, een adjuvans voor vaccinvergroting

Dit is een enkelblinde (deelnemers zijn geblindeerd), pilootstudie zonder therapeutische of diagnostische bedoeling en beperkte blootstelling aan geneesmiddelen. De studie zal worden uitgevoerd aan het Baylor College of Medicine bij normale, gezonde en niet-medicamenteuze mannelijke vrijwilligers die de afgelopen 5 jaar geen Td-vaccinatie hebben gekregen.

Het doel van deze studie is het evalueren van de veiligheid en de surrogaatwerkzaamheid van een lage dosis entolimod bij normale, gezonde, niet-patiëntpatiënten door anti-tetanus (TT)-antilichaamniveaus te vergelijken tussen patiënten die entolimod kregen versus geen entolimod gecombineerd met tetanus-difterie (Td). ) vaccin. Proefpersonen worden willekeurig toegewezen aan een van de twee armen in een verhouding van 3:5 (voor elke 8 proefpersonen worden er 3 willekeurig toegewezen aan de controlegroep en 5 aan de behandelingsgroep) om een ​​enkele dosis te krijgen van:

Arm 1: Td (4 ug) (n=15), Arm 2: Td (4 ug) + Entolimod (1 ug) (n=25)

We stellen voor om de normale dosis Td routinematig aan mensen te geven (d.w.z. TT bij 2 µg en difterietoxoïde bij 2 µg) voor een totale eiwitdosis van 4 µg. De voorgestelde dosis entolimod van 1 µg is 30-40 keer lager dan de dosis die eerder veilig aan mensen werd gegeven. We verwachten dat Td + entolimod de anti-tetanus toxoïde antilichaam (anti-TT AB) en anti-difterie AB niveaus zal verdubbelen ten opzichte van Td alleen. We voorspellen dat deze lage dosering van entolimod (1 μg) geen verschil veroorzaakt in bijwerkingen van het geven van alleen een Td-vaccin en dat eventuele bijwerkingen niet anders zullen zijn dan wat typisch is, zoals gerapporteerd in de Physicians' Desk Reference voor Td-vaccin bij mensen.

Voor de doeleinden van deze proef zal de leeftijdsgrens van de studiepopulatie 40 jaar zijn. De reden voor deze grens is dat het lichaam hogere niveaus van antilichamen produceert als reactie op vaccins in jongere leeftijdsgroepen in vergelijking met oudere groepen. Verder is dit onderzoek beperkt tot alleen mannen als veiligheidsmaatregel, zodat vrouwen in de vruchtbare leeftijd niet worden blootgesteld aan entolimod, dat niet is gegeven aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd.

We beschouwen onze strategie als adequaat voor de menselijke veiligheid om verschillende redenen die verband houden met de risico's van deze nieuwe combinatie van een bestaand vaccin en een nieuw adjuvans. Ten eerste is onze voorgestelde startdosis van Td-Entolimod de gebruikelijke goedgekeurde klinische dosis van Td (4 μg met 2 µg TT + 2 µg difterietoxoïde). Ten tweede wordt de voorgestelde dosis voor het adjuvans entolimod (1 μg) ondersteund door zowel diertoxicologische onderzoeken als humane veiligheids-/PK/PD-onderzoeken waarnaar wordt verwezen vanuit IND 100480. De resultaten van deze veiligheidsonderzoeken, die mensen tot 30 μg en dieren tot 100 μg hebben gegeven, ondersteunen sterk dat entolimod bij 1 μg een veilige dosis voor de mens is. Het andere adjuvans is aluminiumfosfaat, dat aanwezig is in het standaard Td-vaccin bij mensen. Ten derde komt verdere ondersteuning voor veiligheid voort uit de recente aanbevelingen om zwangere vrouwen met Td bij elke zwangerschap een boost te geven, ongeacht of ze onlangs een Td-injectie hebben gekregen of niet. Deze aanbeveling van voldoende veiligheid voor ACIP om het voor zwangere vrouwen aan te bevelen, ondersteunt dat de enkelvoudige dosering van Td in dit onderzoek, zelfs met een interval van minder dan 5 jaar, een relatief laag risico zou opleveren. Ten vierde bevatten andere door de FDA goedgekeurde geconjugeerde vaccins die TT gebruiken 8 tot 10 keer grotere doses TT dan in onze geplande dosis. Ten vijfde zullen we 25 proefpersonen randomiseren naar het Td-Entolimod-combinatievaccin, wat voldoende proefpersonen zal opleveren om veelvoorkomende bijwerkingen zoals koorts en lokale reacties op te sporen bij meer dan één proefpersoon in onze gevaccineerde groep in vergelijking met de Td alleen controlegroep. Lokale injectieplaats en systemische inflammatoire veranderingen zullen ook worden gecontroleerd in geplande klinische studieproeven met latere TT-conjugaatantiverslavingsvaccins.

De nauwkeurige monitoring van objectieve en subjectieve geneesmiddeleffecten door directe observatie, bloedonderzoek (CBC en Comprehensive Metabolic Panel), wekelijkse telefonische check-ins gedurende een periode van 6 weken vanaf het moment van vaccinatie tot aan het afsluitende bezoek om te controleren op mogelijke bijwerkingen, en een close-out fysiek zal een objectieve evaluatie van de effecten van de vaccins bij deze normale proefpersonen mogelijk maken. We zullen ook een follow-upperiode na de behandeling hebben met maandelijkse telefonische bezoeken tot 1 jaar na vaccinatie om verder te controleren op bijwerkingen.

Zes weken na vaccinatie zullen we het niveau van anti-TT AB en anti-difterie AB analyseren en beide onderzoeksarmen vergelijken met de baseline AB-niveaus om het immuunversterkende vermogen van entolimod te bepalen. Naast het feit dat we geen verschil verwachten in bijwerkingen (AE) van het geven van alleen Td in vergelijking met de AE ​​vermeld in de Physicians' Desk Reference voor Td bij normale personen, verwachten we ook de AB-waarden 6 weken na vaccinatie en de verhouding van 6- week tot baseline AB-waarden van Td+entolimod (n=25) tot ten minste het dubbele van de niveaus van alleen Td (n=15).