Entolimod, un coadiuvante per l'aumento del vaccino

Questo è uno studio pilota in singolo cieco (i partecipanti sono in cieco), senza intenti terapeutici o diagnostici e con un'esposizione limitata al farmaco. Lo studio sarà condotto presso il Baylor College of Medicine su volontari maschi normali, sani e non drogati che non hanno ricevuto la vaccinazione Td negli ultimi 5 anni.

Lo scopo di questo studio è valutare la sicurezza e l'efficacia surrogata di entolimod a basso dosaggio in soggetti normali, sani, non pazienti confrontando i livelli di anticorpi anti-tetano (TT) tra pazienti che assumono entolimod rispetto a nessun entolimod combinato con tetano-difterite (Td ) vaccino. I soggetti verranno assegnati in modo casuale a uno dei due bracci in un rapporto 3:5 (per ogni 8 soggetti, 3 verranno assegnati in modo casuale al gruppo di controllo e 5 al gruppo di trattamento) per ricevere una singola dose di:

Braccio 1: Td (4 ug) (n=15), Braccio 2: Td (4 ug) + Entolimod (1 ug) (n=25)

Proponiamo di somministrare la normale dose di Td somministrata di routine agli esseri umani (es. TT a 2μg e tossoide difterico a 2 ug) per una dose proteica totale di 4 ug. La dose proposta di entolimod a 1 ug è 30-40 volte inferiore a quella precedentemente somministrata in modo sicuro all'uomo. Ci aspettiamo che Td + entolimod raddoppi i livelli di anticorpi anti-tossoide tetanico (anti-TT AB) e anti-difterite AB rispetto al solo Td. Prevediamo che questo basso dosaggio di entolimod (1 μg) non produca alcuna differenza negli effetti avversi rispetto alla somministrazione del solo vaccino Td e che eventuali eventi avversi non saranno diversi da quelli tipici riportati nel Physicians' Desk Reference per il vaccino Td negli esseri umani.

Ai fini di questo studio, l'età limite della popolazione in studio sarà di 40 anni. La ragione di questo limite è che il corpo produce livelli di anticorpi più elevati in risposta ai vaccini nei gruppi di età più giovani rispetto ai gruppi più anziani. Inoltre, questo studio è limitato ai maschi solo come misura di sicurezza in modo che le donne in età fertile non siano esposte a entolimod, che non è stato somministrato a donne in età fertile.

Consideriamo la nostra strategia adeguata per la sicurezza umana per diversi motivi legati ai rischi per questa nuova combinazione di un vaccino esistente e un nuovo adiuvante. Innanzitutto, la nostra dose iniziale proposta di Td-Entolimod è la solita dose clinica approvata di Td (4 μg contenente 2 ug TT + 2 ug di tossoide difterico). In secondo luogo, la dose proposta per l'adiuvante entolimod (1 μg) è supportata sia da studi di tossicologia animale che da studi sulla sicurezza umana/PK/PD con riferimenti incrociati da IND 100480. I risultati di questi studi sulla sicurezza, che hanno fornito agli esseri umani fino a 30 μg e agli animali fino a 100 μg, sostengono fortemente che entolimod a 1 μg sia una dose sicura per l'uomo. L'altro adiuvante è il fosfato di alluminio, che è contenuto nel vaccino Td standard negli esseri umani. In terzo luogo, un ulteriore supporto per la sicurezza viene dalle recenti raccomandazioni di potenziare le donne incinte con Td ad ogni gravidanza, indipendentemente dal fatto che abbiano ricevuto o meno di recente un'iniezione di Td. Questa raccomandazione di sicurezza sufficientemente accettabile per l'ACIP da raccomandarla per le donne in gravidanza, sostiene che la singola somministrazione di questo studio con Td anche a meno di un intervallo di 5 anni sarebbe relativamente a basso rischio. In quarto luogo, altri vaccini coniugati approvati dalla FDA che utilizzano TT hanno contenuto dosi di TT da 8 a 10 volte maggiori rispetto alla nostra dose pianificata. In quinto luogo, avremo una randomizzazione di 25 soggetti per il vaccino combinato Td-Entolimod, che fornirà un numero sufficiente di soggetti per rilevare eventi avversi comuni come febbre e reazioni del sito locale in più di un soggetto umano nel nostro gruppo vaccinato rispetto al Gruppo di controllo da solo Td. Anche il sito di iniezione locale e le alterazioni infiammatorie sistemiche saranno monitorate negli studi clinici pianificati con i successivi vaccini anti-dipendenza TT coniugati.

Lo stretto monitoraggio degli effetti oggettivi e soggettivi del farmaco mediante osservazione diretta, analisi del sangue (CBC e Comprehensive Metabolic Panel), controlli telefonici settimanali per un periodo di 6 settimane dal momento della vaccinazione alla visita di chiusura per monitorare potenziali reazioni avverse e un esame fisico di chiusura consentirà una valutazione obiettiva degli effetti dei vaccini in questi soggetti normali. Avremo anche un periodo di follow-up post trattamento con visite telefoniche mensili fino a 1 anno dalla vaccinazione per monitorare ulteriormente le reazioni avverse.

A 6 settimane dalla vaccinazione, analizzeremo il livello di AB anti-TT e AB anti-difterite e confronteremo entrambi i bracci dello studio rispetto ai livelli di AB al basale per determinare la capacità di potenziamento immunitario di entolimod. Oltre a non aspettarci alcuna differenza negli eventi avversi (AE) dalla sola somministrazione di Td rispetto a quelli elencati nel Physicians' Desk Reference per Td nei soggetti normali, ci aspettiamo anche i livelli AB a 6 settimane dopo la vaccinazione e il rapporto di 6- settimana al basale i livelli di AB da Td+entolimod (n=25) devono essere almeno il doppio dei livelli da Td da solo (n=15).