Entolimodi, adjuvantti rokotteen lisäämiseen

Tämä on yksisokkotutkimus (osallistujat ovat sokeita), pilottitutkimus ilman terapeuttista tai diagnostista tarkoitusta ja rajoitettua lääkealtistusta. Tutkimus suoritetaan Baylor College of Medicine -yliopistossa normaaleille, terveille ja huumeita käyttämättömille miespuolisille vapaaehtoisille, jotka eivät ole saaneet Td-rokotusta viimeisten 5 vuoden aikana.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida pieniannoksisen entolimodin turvallisuutta ja tehokkuutta normaaleille terveille, ei-potilashenkilöille vertaamalla tetanusvasta-ainetasoja (TT) potilaiden välillä, jotka saavat entolimodia verrattuna entolimodiin yhdistettynä tetanus-difteriaan (Td). ) rokote. Koehenkilöt jaetaan satunnaisesti toiseen kahdesta haarasta suhteessa 3:5 (jokaista 8 henkilöä kohden 3 jaetaan satunnaisesti kontrolliryhmään ja 5 hoitoryhmään), jotta he saavat yhden annoksen:

Käsivarsi 1: Td (4 ug) (n = 15), käsivarsi 2: Td (4 ug) + Entolimod (1 ug) (n = 25)

Ehdotamme, että annetaan normaali annos Td:tä, joka annetaan rutiininomaisesti ihmisille (esim. TT annoksella 2 ug ja kurkkumätätoksoidi 2 ug) kokonaisproteiiniannoksella 4 ug. Entolimodin ehdotettu annos 1 ug on 30-40 kertaa pienempi kuin aiemmin turvallisesti ihmisille annettu annos. Odotamme, että Td + entolimodi kaksinkertaistaa jäykkäkouristustoksoidivasta-aineen (anti-TT AB) ja anti-difteria AB -tasot verrattuna pelkkään Td:hen. Ennustamme, että tämä pieni entolimodiannos (1 μg) ei aiheuta eroa haittavaikutuksissa pelkän Td-rokotteen antamisesta ja että mahdolliset haittatapahtumat eivät poikkea tyypillisistä, kuten Physicians' Desk Reference for Td-rokote ihmisillä on raportoitu.

Tässä kokeessa tutkimusväestön ikäraja on 40 vuotta. Syynä tähän rajaan on se, että elimistö tuottaa korkeampia vasta-ainetasoja vasteena rokotteisiin nuoremmissa ikäryhmissä kuin vanhemmissa ryhmissä. Lisäksi tämä tutkimus on rajoitettu miehiin vain turvatoimenpiteenä, jotta hedelmällisessä iässä olevat naiset eivät altistu entolimodille, jota ei ole annettu hedelmällisessä iässä oleville naisille.

Pidämme strategiaamme riittävänä ihmisten turvallisuuden kannalta useista syistä, jotka liittyvät tämän uuden olemassa olevan rokotteen ja uuden adjuvantin yhdistelmän riskeihin. Ensinnäkin ehdottamamme Td-Entolimod-aloitusannos on tavallinen hyväksytty kliininen Td-annos (4 μg, joka sisältää 2 ug TT:tä + 2 ug kurkkumätätoksoidia). Toiseksi entolimodin adjuvanttiannosta (1 μg) tukevat sekä eläintoksikologiset tutkimukset että ihmisten turvallisuus/PK/PD-tutkimukset, jotka on ristiinviittattu IND 100480:sta. Näiden turvallisuustutkimusten tulokset, jotka ovat antaneet ihmisille jopa 30 μg ja eläimille jopa 100 μg, tukevat vahvasti sitä, että entolimodi 1 μg on turvallinen ihmisille. Toinen adjuvantti on alumiinifosfaatti, joka sisältyy ihmisten tavanomaiseen Td-rokotteeseen. Kolmanneksi lisätukea turvallisuudelle tulevat äskettäin annetuista suosituksista lisätä raskaana olevien naisten Td:tä jokaisen raskauden aikana riippumatta siitä, ovatko he äskettäin saaneet Td-rokotteen. Tämä suositus riittävän hyväksyttävästä turvallisuudesta, jotta ACIP voi suositella sitä raskaana oleville naisille, tukee sitä, että tämän tutkimuksen kerta-annos Td:llä jopa alle 5 vuoden välein olisi suhteellisen pieni riski. Neljänneksi muut FDA:n hyväksymät konjugaattirokotteet, joissa käytetään TT:tä, ovat sisältäneet 8-10 kertaa suuremmat TT-annokset kuin suunniteltu annos. Viidenneksi, meillä on 25 koehenkilön satunnaistaminen Td-Entolimod-yhdistelmärokotteella, mikä tarjoaa riittävän määrän koehenkilöitä havaitsemaan yleisiä haittavaikutuksia, kuten kuumetta ja paikallisia reaktioita useammalla kuin yhdellä ihmisellä rokotetussa ryhmässämme verrattuna rokoteryhmämme rokotteisiin. Td yksin kontrolliryhmä. Paikallista pistoskohtaa ja systeemisiä tulehduksellisia muutoksia seurataan myös suunnitelluissa kliinisissä kokeissa myöhemmillä TT-konjugaattirokotuksilla.

Objektiivisten ja subjektiivisten lääkkeiden vaikutusten tarkka seuranta suoralla havainnolla, verikokeella (CBC ja Comprehensive Metabolic Panel), viikoittaisilla puhelinsoitoilla kuuden viikon ajan rokotuspisteestä loppukäyntiin mahdollisten haittavaikutusten tarkkailemiseksi ja lähikuvaus mahdollistaa rokotteiden vaikutusten objektiivisen arvioinnin näissä normaaleissa kohteissa. Meillä on myös hoidon jälkeinen seurantajakso kuukausittain puhelinkäynneillä enintään vuoden ajan rokotuksesta seurataksemme edelleen haittavaikutuksia.

6 viikkoa rokotuksen jälkeen analysoimme anti-TT AB:n ja anti-difteria AB:n tason ja vertaamme molempia tutkimusryhmiä AB lähtötason tasoihin määrittääksemme entolimodin immuunivastetta vahvistavan kyvyn. Sen lisäksi, että emme odota mitään eroa haittatapahtumissa (AE) pelkän Td:n antamisen yhteydessä verrattuna niihin AE:ihin, jotka on lueteltu Physicians' Desk Reference for Td:lle normaaleille potilaille, odotamme myös AB-tasoja 6 viikkoa rokotuksen jälkeen ja suhdetta 6- viikosta lähtötason AB-tasoihin Td+entolimodista (n=25) vähintään kaksinkertaiseksi verrattuna pelkkään Td:n tasoihin (n=15).