Entolimod, ein Adjuvans zur Impfstoffvermehrung

Dies ist eine einfach verblindete (Teilnehmer sind verblindete) Pilotstudie ohne therapeutische oder diagnostische Absicht und mit begrenzter Arzneimittelexposition. Die Studie wird am Baylor College of Medicine an normalen, gesunden und nicht medikamentös behandelten männlichen Freiwilligen durchgeführt, die in den letzten 5 Jahren keine Td-Impfung erhalten haben.

Der Zweck dieser Studie ist die Bewertung der Sicherheit und Ersatzwirksamkeit von niedrig dosiertem Entolimod bei normalen, gesunden Probanden, die keine Patienten sind, indem die Anti-Tetanus (TT)-Antikörperspiegel zwischen Patienten verglichen werden, die Entolimod erhalten, vs. kein Entolimod in Kombination mit Tetanus-Diphtherie (Td ) Impfung. Die Probanden werden nach dem Zufallsprinzip einem von zwei Armen in einem Verhältnis von 3:5 zugeteilt (von je 8 Probanden werden 3 nach dem Zufallsprinzip der Kontrollgruppe und 5 der Behandlungsgruppe zugeteilt), um eine Einzeldosis zu erhalten von:

Arm 1: Td (4 ug) (n=15), Arm 2: Td (4 ug) + Entolimod (1 ug) (n=25)

Wir schlagen vor, Menschen die normale Dosis von Td zu verabreichen (d.h. TT bei 2 μg und Diphtherie-Toxoid bei 2 μg) für eine Gesamtproteindosis von 4 μg. Die vorgeschlagene Entolimod-Dosis von 1 ug ist 30- bis 40-mal geringer als die zuvor sicher an Menschen verabreichte. Wir erwarten, dass Td + Entolimod die Konzentrationen von Anti-Tetanustoxoid-Antikörpern (Anti-TT-AK) und Anti-Diphtherie-AK gegenüber Td allein verdoppeln wird. Wir gehen davon aus, dass diese niedrige Dosierung von Entolimod (1 μg) keinen Unterschied in den Nebenwirkungen zur alleinigen Gabe des Td-Impfstoffs hervorruft und dass alle Nebenwirkungen nicht anders sein werden als das, was in der Physicians' Desk Reference für den Td-Impfstoff beim Menschen typisch ist.

Für die Zwecke dieser Studie beträgt die Altersgrenze der Studienpopulation 40 Jahre. Der Grund für diesen Grenzwert liegt darin, dass der Körper als Reaktion auf Impfstoffe in jüngeren Altersgruppen im Vergleich zu älteren Gruppen höhere Antikörperspiegel produziert. Darüber hinaus ist diese Studie aus Sicherheitsgründen nur auf Männer beschränkt, damit Frauen im gebärfähigen Alter nicht Entolimod ausgesetzt werden, das Frauen im gebärfähigen Alter nicht verabreicht wurde.

Wir halten unsere Strategie aus mehreren Gründen im Zusammenhang mit Risiken für diese neue Kombination aus einem bestehenden Impfstoff und einem neuen Adjuvans für angemessen für die Sicherheit des Menschen. Erstens ist unsere vorgeschlagene Anfangsdosis von Td-Entolimod die übliche zugelassene klinische Dosis von Td (4 μg mit 2 μg TT + 2 μg Diphtherie-Toxoid). Zweitens wird die vorgeschlagene Dosis für das Adjuvans Entolimod (1 μg) sowohl durch toxikologische Tierstudien als auch durch Humansicherheits-/PK/PD-Studien gestützt, auf die von IND 100480 verwiesen wird. Die Ergebnisse dieser Sicherheitsstudien, in denen Menschen bis zu 30 μg und Tieren bis zu 100 μg verabreicht wurden, sprechen nachdrücklich dafür, dass 1 μg Entolimod eine sichere Dosis für den Menschen ist. Das andere Adjuvans ist Aluminiumphosphat, das im Standard-Td-Impfstoff beim Menschen enthalten ist. Drittens kommt eine weitere Unterstützung für die Sicherheit aus den jüngsten Empfehlungen, schwangere Frauen bei jeder Schwangerschaft mit Td zu impfen, unabhängig davon, ob sie kürzlich eine Td-Spritze erhalten haben oder nicht. Diese Empfehlung von akzeptabler Sicherheit für ACIP, um es für schwangere Frauen zu empfehlen, unterstützt, dass die Einzeldosierung von Td in dieser Studie selbst in einem Intervall von weniger als 5 Jahren ein relativ geringes Risiko darstellen würde. Viertens enthielten andere von der FDA zugelassene Konjugatimpfstoffe, die TT verwenden, 8- bis 10-mal höhere Dosen von TT als in unserer geplanten Dosis. Fünftens werden wir 25 Probanden randomisiert dem Td-Entolimod-Kombinationsimpfstoff zuordnen, wodurch eine ausreichende Anzahl von Probanden bereitgestellt wird, um häufige unerwünschte Ereignisse wie Fieber und lokale Reaktionen an der Stelle bei mehr als einem menschlichen Probanden in unserer geimpften Gruppe im Vergleich zu zu erkennen Td allein Kontrollgruppe. Lokale Injektionsstellen und systemische entzündliche Veränderungen werden auch in geplanten klinischen Studien mit späteren TT-Konjugat-Anti-Sucht-Impfstoffen überwacht.

Die genaue Überwachung objektiver und subjektiver Arzneimittelwirkungen durch direkte Beobachtung, Blutuntersuchungen (CBC und Comprehensive Metabolic Panel), wöchentliche telefonische Kontrollen über einen Zeitraum von 6 Wochen vom Zeitpunkt der Impfung bis zum Abschlussbesuch zur Überwachung auf mögliche Nebenwirkungen und Eine abschließende körperliche Untersuchung ermöglicht eine objektive Bewertung der Wirkungen der Impfstoffe bei diesen gesunden Probanden. Wir werden auch eine Nachbeobachtungszeit nach der Behandlung mit monatlichen Telefonbesuchen bis zu 1 Jahr nach der Impfung haben, um weitere Nebenwirkungen zu überwachen.

6 Wochen nach der Impfung werden wir die Anti-TT-AK- und Anti-Diphtherie-AK-Spiegel analysieren und beide Studienarme mit den Baseline-AK-Spiegeln vergleichen, um die immunpotenzierende Fähigkeit von Entolimod zu bestimmen. Abgesehen davon, dass wir keinen Unterschied bei den unerwünschten Ereignissen (AE) durch die Gabe von Td allein im Vergleich zu den AE erwarten, die in der Physicians' Desk Reference für Td bei Normalpersonen aufgeführt sind, erwarten wir auch die AB-Spiegel 6 Wochen nach der Impfung und das Verhältnis von 6- Woche auf AB-Ausgangswerte von Td+Entolimod (n=25) mindestens doppelt so hoch wie die Werte von Td allein (n=15).