Entolimod, adjuvans pro augmentaci vakcínou

Jedná se o jednoduše zaslepenou (účastníci jsou zaslepeni), pilotní studii bez terapeutického nebo diagnostického záměru a s omezenou expozicí léčivu. Studie bude provedena na Baylor College of Medicine na normálních, zdravých a nelékových dobrovolnících mužského pohlaví, kteří nebyli v posledních 5 letech očkováni proti Td.

Účelem této studie je vyhodnotit bezpečnost a náhradní účinnost nízké dávky entolimodu u normálních, zdravých, netrpělivých subjektů porovnáním hladin protilátek proti tetanu (TT) mezi pacienty užívajícími entolimod vs. bez entolimodu v kombinaci s tetanovým záškrtem (Td ) vakcína. Subjekty budou náhodně rozděleny do jednoho ze dvou ramen v poměru 3:5 (na každých 8 subjektů budou 3 náhodně přiřazeni do kontrolní skupiny a 5 do léčebné skupiny), aby dostali jednu dávku:

Rameno 1: Td (4 ug) (n=15), Rameno 2: Td (4 ug) + Entolimod (1 ug) (n=25)

Navrhujeme podávat normální dávku Td podávanou rutinně lidem (tj. TT 2 μg a difterický toxoid 2 ug) pro celkovou dávku proteinu 4 ug. Navrhovaná dávka entolimodu 1 ug je 30-40krát nižší než dávka, která byla dříve bezpečně podávána lidem. Očekáváme, že Td + entolimod zdvojnásobí hladiny protilátek proti tetanovému toxoidu (anti-TT AB) a anti-difterického AB oproti samotnému Td. Předpovídáme, že toto nízké dávkování entolimodu (1 μg) nevyvolává žádný rozdíl v nežádoucích účincích od podání samotné Td vakcíny a že žádné nežádoucí příhody se nebudou lišit od toho, co je typické, jak je uvedeno v Physicians' Desk Reference pro Td vakcínu u lidí.

Pro účely této studie bude věková hranice studované populace 40 let. Důvodem tohoto omezení je, že tělo produkuje vyšší hladiny protilátek v reakci na vakcíny u mladších věkových skupin ve srovnání se staršími skupinami. Dále je tato studie omezena na muže pouze jako bezpečnostní opatření, aby ženy ve fertilním věku nebyly vystaveny entolimodu, který nebyl podáván ženám ve fertilním věku.

Považujeme naši strategii za adekvátní pro bezpečnost lidí z několika důvodů souvisejících s riziky této nové kombinace stávající vakcíny a nového adjuvans. Za prvé, námi navrhovaná počáteční dávka Td-Entolimod je obvyklá schválená klinická dávka Td (4 μg obsahující 2 ug TT + 2 ug difterického toxoidu). Za druhé, navrhovaná dávka pro adjuvantní entolimod (1 μg) je podpořena jak toxikologickými studiemi na zvířatech, tak studiemi bezpečnosti u lidí/PK/PD s křížovými odkazy z IND 100480. Výsledky těchto bezpečnostních studií, které podávaly lidem až 30 μg a zvířatům až 100 μg, silně podporují, že entolimod v dávce 1 μg je pro člověka bezpečnou dávkou. Dalším adjuvans je fosforečnan hlinitý, který je obsažen ve standardní Td vakcíně u lidí. Zatřetí, další podpora bezpečnosti pochází z nedávných doporučení posílit těhotné ženy Td při každém těhotenství bez ohledu na to, zda nedávno dostaly Td injekci nebo ne. Toto doporučení dostatečně přijatelné bezpečnosti pro ACIP, aby jej doporučil těhotným ženám, podporuje, že jednorázové dávkování Td v této studii i v intervalu kratším než 5 let by bylo relativně nízké riziko. Za čtvrté, jiné konjugované vakcíny schválené FDA používající TT obsahovaly 8 až 10krát větší dávky TT než v naší plánované dávce. Za páté, budeme mít randomizaci 25 subjektů na kombinovanou vakcínu Td-Entolimod, která poskytne dostatečný počet subjektů k detekci běžných nežádoucích účinků, jako je horečka a lokální reakce u více než jednoho lidského subjektu v naší očkované skupině ve srovnání s Kontrolní skupina pouze Td. Lokální místo vpichu a systémové zánětlivé změny budou také sledovány v plánovaných klinických studiích s pozdějšími TT konjugovanými protinávykovými vakcínami.

Pečlivé sledování objektivních a subjektivních účinků léku přímým pozorováním, krevní test (CBC a Comprehensive Metabolic Panel), týdenní telefonické kontroly po dobu 6 týdnů od místa vakcinace po závěrečnou návštěvu za účelem sledování potenciálních nežádoucích reakcí a detailní fyzikální vyšetření umožní objektivní hodnocení účinků vakcín u těchto normálních subjektů. Budeme mít také období sledování po léčbě s měsíčními telefonickými návštěvami až 1 rok od očkování, abychom dále sledovali nežádoucí reakce.

6 týdnů po vakcinaci budeme analyzovat hladinu anti-TT AB a anti-difterické AB a porovnáme obě ramena studie ve srovnání s výchozími hladinami AB, abychom určili schopnost entolimodu zesilovat imunitu. Kromě toho, že neočekáváme žádný rozdíl v nežádoucích účincích (AE) od podávání samotného Td ve srovnání s těmi, které jsou uvedeny v Physicians' Desk Reference pro Td v normálu, očekáváme také hladiny AB 6 týdnů po očkování a poměr 6- týden na výchozí hladiny AB z Td+entolimod (n=25), aby byly alespoň dvojnásobkem hladin ze samotného Td (n=15).