Entolimod, un adyuvante para el aumento de vacunas

Este es un estudio piloto simple ciego (los participantes están cegados), sin intención terapéutica o de diagnóstico y exposición limitada al fármaco. El estudio se llevará a cabo en el Baylor College of Medicine en voluntarios masculinos normales, saludables y que no usen drogas y que no hayan recibido la vacuna Td en los últimos 5 años.

El propósito de este estudio es evaluar la seguridad y la eficacia sustituta de dosis bajas de entolimod en sujetos sanos normales que no son pacientes mediante la comparación de los niveles de anticuerpos antitetánicos (TT) entre pacientes que reciben entolimod frente a los que no reciben entolimod combinado con tétanos-difteria (Td ) vacuna. Los sujetos se asignarán al azar a uno de los dos brazos en una proporción de 3:5 (por cada 8 sujetos, 3 se asignarán al azar al grupo de control y 5 al grupo de tratamiento) para recibir una dosis única de:

Brazo 1: Td (4 ug) (n=15), Brazo 2: Td (4 ug) + Entolimod (1 ug) (n=25)

Proponemos administrar la dosis normal de Td que se administra de forma rutinaria a los humanos (es decir, TT a 2 μg y toxoide diftérico a 2 ug) para una dosis de proteína total de 4 ug. La dosis propuesta de entolimod de 1 ug es de 30 a 40 veces menor que la que se administró previamente de manera segura a los humanos. Esperamos que Td + entolimod duplique los niveles de anticuerpos anti-toxoide tetánico (anti-TT AB) y anti-difteria AB sobre la Td sola. Predecimos que esta dosis baja de entolimod (1 μg) no produce ninguna diferencia en los efectos adversos de la administración de la vacuna Td sola y que cualquier evento adverso no será diferente de lo que se informa típicamente en Physicians' Desk Reference para la vacuna Td en humanos.

Para los fines de este ensayo, el límite de edad de la población de estudio será de 40 años. La razón de este límite es que el cuerpo produce niveles más altos de anticuerpos en respuesta a las vacunas en los grupos de edad más jóvenes en comparación con los grupos de mayor edad. Además, este estudio está restringido a hombres solo como medida de seguridad para que las mujeres en edad fértil no estén expuestas al entolimod, que no se ha administrado a mujeres en edad fértil.

Consideramos nuestra estrategia adecuada para la seguridad humana por varias razones relacionadas con los riesgos de esta nueva combinación de una vacuna existente y un nuevo adyuvante. En primer lugar, nuestra dosis inicial propuesta de Td-Entolimod es la dosis clínica habitual aprobada de Td (4 μg que contienen 2 ug de TT + 2 ug de toxoide diftérico). En segundo lugar, la dosis propuesta para el adyuvante entolimod (1 μg) está respaldada por estudios de toxicología en animales y estudios de seguridad humana/PK/PD con referencias cruzadas de IND 100480. Los resultados de estos estudios de seguridad, que han administrado a humanos hasta 30 μg y a animales hasta 100 μg, respaldan firmemente que 1 μg de entolimod es una dosis segura para humanos. El otro adyuvante es el fosfato de aluminio, que se encuentra dentro de la vacuna Td estándar en humanos. En tercer lugar, las recomendaciones recientes para reforzar a las mujeres embarazadas con Td en cada embarazo, independientemente de si han recibido o no recientemente una vacuna de Td, respaldan aún más la seguridad. Esta recomendación de seguridad suficientemente aceptable para que el ACIP la recomiende a las mujeres embarazadas respalda que la dosis única de este estudio con Td incluso en un intervalo de menos de 5 años sería de riesgo relativamente bajo. En cuarto lugar, otras vacunas conjugadas aprobadas por la FDA que usan TT han contenido dosis de TT de 8 a 10 veces mayores que la dosis planificada. Quinto, tendremos una aleatorización de 25 sujetos a la vacuna combinada Td-Entolimod, lo que proporcionará un número suficiente de sujetos para detectar eventos adversos comunes como fiebre y reacciones locales en más de un sujeto humano en nuestro grupo vacunado en comparación con el Grupo de control solo con Td. El sitio de inyección local y los cambios inflamatorios sistémicos también serán monitoreados en ensayos de estudios clínicos planificados con vacunas contra la adicción conjugadas con TT posteriores.

La estrecha vigilancia de los efectos objetivos y subjetivos de los medicamentos mediante observación directa, análisis de sangre (CBC y panel metabólico completo), controles telefónicos semanales durante un período de 6 semanas desde el momento de la vacunación hasta la visita de cierre para controlar posibles reacciones adversas, y un examen físico de cierre permitirá una evaluación objetiva de los efectos de las vacunas en estos sujetos normales. También tendremos un período de seguimiento posterior al tratamiento con visitas telefónicas mensuales hasta 1 año después de la vacunación para controlar más las reacciones adversas.

A las 6 semanas posteriores a la vacunación, analizaremos el nivel de AB anti-TT y AB antidifteria y compararemos ambos grupos de estudio con los niveles de AB iniciales para determinar la capacidad de potenciación inmunitaria del entolimod. Además de no esperar ninguna diferencia en los eventos adversos (AE) de administrar Td sola en comparación con los AE enumerados en Physicians' Desk Reference para Td en personas normales, también esperamos los niveles de AB a las 6 semanas posteriores a la vacunación y la proporción de 6- semana a los niveles basales de AB de Td+entolimod (n=25) para ser al menos el doble de los niveles de Td solo (n=15).