Entolimod, ett adjuvans för vaccinförstärkning

Detta är en enkelblind (deltagare är blinda), pilotstudie utan terapeutisk eller diagnostisk avsikt och begränsad läkemedelsexponering. Studien kommer att genomföras vid Baylor College of Medicine i normala, friska och icke-droganvändande manliga frivilliga som inte har fått Td-vaccination under de senaste 5 åren.

Syftet med denna studie är att utvärdera säkerheten och surrogateffekten av lågdos entolimod hos normala, friska, icke-patienta försökspersoner genom att jämföra anti-tetanus (TT) antikroppsnivåer mellan patienter som får entolimod kontra ingen entolimod i kombination med stelkrampsdifteri (Td) ) vaccin. Försökspersoner kommer att slumpmässigt tilldelas en av två armar i ett 3:5-förhållande (för var 8:e försöksperson kommer 3 att slumpmässigt tilldelas kontrollgruppen och 5 till behandlingsgruppen) för att få en enda dos av:

Arm 1: Td (4 ug) (n=15), Arm 2: Td (4 ug) + Entolimod (1 ug) (n=25)

Vi föreslår att ge den normala dosen av Td som ges rutinmässigt till människor (dvs. TT vid 2μg och difteritoxoid vid 2 ug) för en total proteindos på 4 ug. Den föreslagna dosen av entolimod vid 1 ug är 30-40 gånger lägre än den som tidigare givits säkert till människor. Vi förväntar oss att Td + entolimod kommer att fördubbla anti-tetanustoxoid-antikroppen (anti-TT AB) och anti-difteri AB-nivåerna över Td enbart. Vi förutspår att denna låga dosering av entolimod (1μg) inte ger någon skillnad i biverkningar från att ge Td-vaccin enbart och att eventuella biverkningar inte kommer att vara annorlunda än vad som är typiskt som rapporterats i Physicians' Desk Reference för Td-vaccin hos människor.

För syftet med detta försök kommer åldersgränsen för studiepopulationen att vara 40 år. Anledningen till denna cut-off är att kroppen producerar högre antikroppsnivåer som svar på vacciner i yngre åldersgrupper jämfört med äldre grupper. Vidare är denna studie begränsad till män endast som en säkerhetsåtgärd så att kvinnor i fertil ålder inte exponeras för entolimod, som inte har givits till fertila kvinnor.

Vi anser att vår strategi är adekvat för människors säkerhet av flera skäl relaterade till riskerna för denna nya kombination av ett befintligt vaccin och nytt adjuvans. För det första är vår föreslagna Td-Entolimod startdos den vanliga godkända kliniska dosen av Td (4 μg innehållande 2 ug TT + 2 ug difteritoxoid). För det andra stöds den föreslagna dosen för adjuvansen entolimod (1 μg) av både djurtoxikologiska studier och studier på människors säkerhet/PK/PD korsreferens från IND 100480. Resultaten av dessa säkerhetsstudier, som har gett människor upp till 30 μg och djur upp till 100 μg, stödjer starkt att entolimod vid 1 μg är en säker human dos. Den andra adjuvansen är aluminiumfosfat, som ingår i standard Td-vaccinet hos människor. För det tredje kommer ytterligare stöd för säkerheten från de senaste rekommendationerna för att öka gravida kvinnor med Td vid varje graviditet oavsett om de nyligen har fått en Td-spruta eller inte. Denna rekommendation om tillräckligt acceptabel säkerhet för att ACIP ska rekommendera det för gravida kvinnor, stöder att denna studies engångsdosering med Td även vid mindre än 5 års intervall skulle vara relativt låg risk. För det fjärde har andra FDA-godkända konjugatvacciner som använder TT innehållit 8 till 10 gånger större doser av TT än i vår planerade dos. För det femte kommer vi att ha en randomisering av 25 försökspersoner till kombinationsvaccinet Td-Entolimod, vilket kommer att ge tillräckligt antal försökspersoner för att upptäcka vanliga biverkningar som feber och lokala reaktioner på platsen hos mer än en människa i vår vaccinerade grupp jämfört med Td ensam kontrollgrupp. Lokala injektionsställen och systemiska inflammatoriska förändringar kommer också att övervakas i planerade kliniska studieförsök med senare TT-konjugerade antiberoendevacciner.

Den noggranna övervakningen av objektiva och subjektiva läkemedelseffekter genom direkt observation, blodprov (CBC och Comprehensive Metabolic Panel), veckovisa telefonincheckningar under en 6-veckorsperiod från vaccinationstillfället till avslutande besök för att övervaka potentiella biverkningar, och en närliggande fysisk kommer att möjliggöra objektiv utvärdering av effekterna av vaccinerna hos dessa normala försökspersoner. Vi kommer också att ha en uppföljningsperiod efter behandlingen med månatliga telefonbesök upp till 1 år från vaccination för att ytterligare övervaka biverkningar.

6 veckor efter vaccination kommer vi att analysera nivån av anti-TT AB och anti-difteri AB och jämföra båda studiearmarna jämfört med baseline AB-nivåer för att bestämma entolimods immunförstärkande förmåga. Förutom att vi inte förväntar oss någon skillnad i biverkningar (AE) från att ge Td enbart jämfört med de AE ​​som anges i Physicians' Desk Reference för Td hos normala, förväntar vi oss också AB-nivåerna 6 veckor efter vaccination och förhållandet 6- vecka till baslinje AB-nivåer från Td+entolimod (n=25) för att vara minst dubbla nivåerna från enbart Td (n=15).