Энтолимод, адъювант для аугментации вакцины

Это простое слепое (участники ослеплены) пилотное исследование без терапевтических или диагностических целей и с ограниченным воздействием лекарств. Исследование будет проводиться в Медицинском колледже Бейлора на нормальных, здоровых и не употребляющих наркотики добровольцах-мужчинах, которые не получали прививку от Td за последние 5 лет.

Целью данного исследования является оценка безопасности и суррогатной эффективности низких доз энтолимода у нормальных, здоровых, не являющихся пациентами субъектов путем сравнения уровней антител против столбняка (ТТ) между пациентами, получающими энтолимод, и пациентами, не получающими энтолимод в сочетании со столбнячно-дифтерийным (Td ) вакцина. Субъекты будут случайным образом распределены в одну из двух групп в соотношении 3:5 (из каждых 8 субъектов 3 будут случайным образом распределены в контрольную группу и 5 в группу лечения) для получения разовой дозы:

Группа 1: Td (4 мкг) (n=15), группа 2: Td (4 мкг) + энтолимод (1 мкг) (n=25)

Мы предлагаем давать людям обычную дозу Td (т.е. ТТ в дозе 2 мкг и дифтерийный анатоксин в дозе 2 мкг) для общей дозы белка 4 мкг. Предлагаемая доза энтолимода в 1 мкг в 30-40 раз меньше, чем ранее безопасно назначаемая человеку. Мы ожидаем, что Td + энтолимод удвоит уровни антител против столбнячного анатоксина (анти-TT AB) и антидифтерийных AB по сравнению с одним только Td. Мы прогнозируем, что эта низкая доза энтолимода (1 мкг) не приводит к различиям в побочных эффектах по сравнению с введением одной вакцины против Td, и что любые побочные эффекты не будут отличаться от того, что описано в Справочнике врачей по вакцине против Td у людей.

Для целей этого испытания предельным возрастом исследуемой популяции будет 40 лет. Причина этого ограничения заключается в том, что организм вырабатывает более высокие уровни антител в ответ на вакцины в более молодых возрастных группах по сравнению с более старшими группами. Кроме того, это исследование ограничено мужчинами только в качестве меры безопасности, чтобы женщины детородного возраста не подвергались воздействию энтолимода, который не назначался женщинам детородного возраста.

Мы считаем нашу стратегию адекватной для безопасности человека по нескольким причинам, связанным с рисками для этой новой комбинации существующей вакцины и нового адъюванта. Во-первых, предлагаемая нами начальная доза Td-Entolimod представляет собой обычную одобренную клиническую дозу Td (4 мкг, содержащих 2 мкг ТТ + 2 мкг дифтерийного анатоксина). Во-вторых, предлагаемая доза энтолимода в качестве адъюванта (1 мкг) подтверждается как токсикологическими исследованиями на животных, так и исследованиями безопасности/фармакокинетики/фармакопеи человека, перекрестные ссылки на которые приведены в IND 100480. Результаты этих исследований безопасности, в ходе которых людям давали до 30 мкг, а животным — до 100 мкг, убедительно подтверждают, что энтолимод в дозе 1 мкг является безопасной дозой для человека. Другим адъювантом является фосфат алюминия, который содержится в стандартной вакцине Td для людей. В-третьих, дальнейшая поддержка безопасности исходит из недавних рекомендаций по бустерной терапии беременных женщин с Td при каждой беременности, независимо от того, получили ли они недавно прививку Td или нет. Эта рекомендация достаточно приемлемой безопасности для ACIP, чтобы рекомендовать ее беременным женщинам, подтверждает, что однократное введение Td в этом исследовании даже с интервалом менее 5 лет будет иметь относительно низкий риск. В-четвертых, другие одобренные FDA конъюгированные вакцины с использованием ТТ содержали в 8-10 раз большие дозы ТТ, чем запланированная нами доза. В-пятых, мы проведем рандомизацию 25 субъектов для получения комбинированной вакцины Td-Entolimod, что обеспечит достаточное количество субъектов для выявления распространенных нежелательных явлений, таких как лихорадка и местные реакции, у более чем одного человека в нашей вакцинированной группе по сравнению с группой вакцинированных. Только Td контрольная группа. Местные изменения в месте инъекции и системные воспалительные изменения также будут контролироваться в ходе запланированных клинических испытаний с более поздними вакцинами против зависимости, конъюгированными с ТТ.

Тщательный мониторинг объективных и субъективных эффектов лекарств путем прямого наблюдения, анализа крови (CBC и комплексная метаболическая панель), еженедельных телефонных проверок в течение 6-недельного периода с момента вакцинации до заключительного визита для мониторинга потенциальных побочных реакций и заключительный медицинский осмотр позволит объективно оценить действие вакцин у этих нормальных субъектов. У нас также будет последующий период после лечения с ежемесячными визитами по телефону в течение 1 года после вакцинации для дальнейшего мониторинга побочных реакций.

Через 6 недель после вакцинации мы проанализируем уровень АТ против ТТ и АТ против дифтерии и сравним обе исследуемые группы по сравнению с исходными уровнями АТ, чтобы определить иммуностимулирующую способность энтолимода. В дополнение к тому, что не ожидается какой-либо разницы в нежелательных явлениях (НЯ) от введения только Td по сравнению с теми НЯ, которые перечислены в Справочнике врачей по Td у здоровых людей, мы также ожидаем, что уровни АВ через 6 недель после вакцинации и соотношение 6- неделе до исходных уровней AB от Td + entolimod (n = 25), чтобы быть по крайней мере в два раза выше уровней от одного Td (n = 15).