Entolimod, en adjuvans for vaksineforsterkning

Dette er en enkeltblind (deltakerne er blindet), pilotstudie uten terapeutisk eller diagnostisk hensikt og begrenset medikamenteksponering. Studien vil bli utført ved Baylor College of Medicine i normale, sunne og ikke-medikamentelle mannlige frivillige som ikke har mottatt Td-vaksinasjonen de siste 5 årene.

Hensikten med denne studien er å evaluere sikkerheten og surrogateffekten av lavdose entolimod hos normale, friske, ikke-pasienter ved å sammenligne anti-tetanus (TT) antistoffnivåer mellom pasienter som får entolimod vs ingen entolimod kombinert med tetanus-difteri (Td) ) vaksine. Forsøkspersoner vil bli tilfeldig tildelt en av to armer i et 3:5-forhold (for hver 8 forsøkspersoner vil 3 bli tilfeldig tildelt kontrollgruppen og 5 til behandlingsgruppen) for å motta en enkelt dose av:

Arm 1: Td (4 ug) (n=15), Arm 2: Td (4 ug) + Entolimod (1 ug) (n=25)

Vi foreslår å gi den normale dosen av Td gitt rutinemessig til mennesker (dvs. TT ved 2μg og difteritoksoid ved 2 ug) for en total proteindose på 4 ug. Den foreslåtte dosen av entolimod ved 1 ug er 30-40 ganger mindre enn den som tidligere ble gitt trygt til mennesker. Vi forventer at Td + entolimod vil doble anti-tetanustoksoid-antistoffet (anti-TT AB) og anti-difteri AB-nivåene over Td alene. Vi spår at denne lave doseringen av entolimod (1μg) ikke gir noen forskjell i bivirkninger fra å gi Td-vaksine alene, og at eventuelle bivirkninger ikke vil være annerledes enn det som er typisk som rapportert i Physicians' Desk Reference for Td-vaksine hos mennesker.

For formålet med denne studien vil aldersgrensen for studiepopulasjonen være 40 år. Årsaken til denne avskjæringen er at kroppen produserer høyere antistoffnivåer som respons på vaksiner i yngre aldersgrupper sammenlignet med eldre grupper. Videre er denne studien begrenset til menn kun som et sikkerhetstiltak, slik at kvinner i fertil alder ikke eksponeres for entolimod, som ikke har blitt gitt til kvinner i fertil alder.

Vi anser vår strategi som tilstrekkelig for menneskelig sikkerhet av flere grunner knyttet til risiko for denne nye kombinasjonen av en eksisterende vaksine og nytt adjuvans. For det første er vår foreslåtte Td-Entolimod startdose den vanlige godkjente kliniske dosen av Td (4 μg som inneholder 2 ug TT + 2 ug difteritoksoid). For det andre er den foreslåtte dosen for adjuvansen entolimod (1 μg) støttet av både toksikologiske studier på dyr og studier av sikkerhet/PK/PD kryssreferert fra IND 100480. Resultatene av disse sikkerhetsstudiene, som har gitt mennesker opptil 30 μg og dyr opp til 100 μg, støtter sterkt at entolimod ved 1 μg er en sikker human dose. Den andre adjuvansen er aluminiumfosfat, som finnes i standard Td-vaksinen hos mennesker. For det tredje kommer ytterligere støtte for sikkerhet fra de nylige anbefalingene for å øke gravide kvinner med Td ved hver graviditet, uavhengig av om de nylig har fått en Td-sprøyte. Denne anbefalingen om akseptabel nok sikkerhet til at ACIP kan anbefale det til gravide kvinner, støtter at denne studiens enkeltdosering med Td selv med mindre enn 5 års intervall vil være relativt lav risiko. For det fjerde har andre FDA-godkjente konjugatvaksiner som bruker TT inneholdt 8 til 10 ganger større doser av TT enn i vår planlagte dose. For det femte vil vi ha en randomisering av 25 forsøkspersoner til Td-Entolimod kombinasjonsvaksinen, som vil gi tilstrekkelig antall individer til å oppdage vanlige bivirkninger som feber og lokale reaksjoner hos mer enn ett individ i vår vaksinerte gruppe sammenlignet med Td alene kontrollgruppe. Lokalt injeksjonssted og systemiske inflammatoriske endringer vil også bli overvåket i planlagte kliniske studieforsøk med senere TT-konjugerte anti-avhengighetsvaksiner.

Nøye overvåking av objektive og subjektive medikamenteffekter ved direkte observasjon, blodprøve (CBC og Comprehensive Metabolic Panel), ukentlige telefonsjekker over en 6 ukers periode fra vaksinasjonspunktet til avslutningsbesøk for å overvåke potensielle bivirkninger, og en nærliggende fysisk vil tillate objektiv evaluering av effekten av vaksinene hos disse normale forsøkspersonene. Vi vil også ha oppfølgingsperiode etter behandling med månedlige telefonbesøk inntil 1 år fra vaksinasjon for videre oppfølging av bivirkninger.

6 uker etter vaksinasjon vil vi analysere nivået av anti-TT AB og anti-difteri AB og sammenligne begge studiearmene sammenlignet med baseline AB-nivåer for å bestemme den immunpotenserende evnen til entolimod. I tillegg til å ikke forvente noen forskjell i bivirkninger (AE) fra å gi Td alene sammenlignet med de AE ​​som er oppført i Physicians' Desk Reference for Td hos normale, forventer vi også AB-nivåene 6 uker etter vaksinasjon og forholdet 6- uke til baseline AB-nivåer fra Td+entolimod (n=25) for å være minst det dobbelte av nivåene fra Td alene (n=15).