Entolimod, um adjuvante para potencialização de vacinas

Este é um estudo piloto simples-cego (os participantes são cegos), sem intenção terapêutica ou diagnóstica e exposição limitada ao medicamento. O estudo será conduzido no Baylor College of Medicine em voluntários normais, saudáveis ​​e sem uso de drogas, usando voluntários do sexo masculino que não receberam a vacinação Td nos últimos 5 anos.

O objetivo deste estudo é avaliar a segurança e a eficácia substituta de baixa dose de entolimod em indivíduos normais, saudáveis ​​e não pacientes, comparando os níveis de anticorpos antitetânicos (TT) entre pacientes recebendo entolimod versus sem entolimod combinado com tétano-difteria (Td ) vacina. Os indivíduos serão atribuídos aleatoriamente a um dos dois braços em uma proporção de 3:5 (para cada 8 indivíduos, 3 serão atribuídos aleatoriamente ao grupo de controle e 5 ao grupo de tratamento) para receber uma dose única de:

Braço 1: Td (4 ug) (n=15), Braço 2: Td (4 ug) + Entolimod (1 ug) (n=25)

Propomos dar a dose normal de Td dada rotineiramente para humanos (i.e. TT a 2μg e toxóide diftérico a 2 ug) para uma dose total de proteína de 4 ug. A dose proposta de entolimod de 1 ug é 30-40 vezes menor do que a previamente administrada com segurança em humanos. Esperamos que Td + entolimod duplique os níveis de anticorpo toxóide antitetânico (anti-TT AB) e anti-difteria AB em relação a Td sozinho. Nós prevemos que esta dosagem baixa de entolimod (1μg) não produz nenhuma diferença nos efeitos adversos da administração isolada da vacina Td e que quaisquer eventos adversos não serão diferentes do que é típico conforme relatado no Physicians' Desk Reference para a vacina Td em humanos.

Para os propósitos deste estudo, o limite de idade da população do estudo será de 40 anos de idade. A razão para esse corte é que o corpo produz níveis mais altos de anticorpos em resposta às vacinas em faixas etárias mais jovens em comparação com grupos mais velhos. Além disso, este estudo é restrito a homens apenas como uma medida de segurança para que as mulheres em idade fértil não sejam expostas ao entorlimode, que não foi administrado a mulheres com potencial para engravidar.

Consideramos nossa estratégia adequada para a segurança humana por vários motivos relacionados aos riscos dessa nova combinação de uma vacina existente e um novo adjuvante. Primeiro, nossa dose inicial proposta de Td-Entolimod é a dose clínica usual aprovada de Td (4 μg contendo 2 ug de TT + 2 ug de toxóide diftérico). Em segundo lugar, a dose proposta para o adjuvante entolimod (1 μg) é suportada por estudos de toxicologia animal e estudos de segurança humana/PK/PD com referência cruzada do IND 100480. Os resultados destes estudos de segurança, que administraram aos humanos até 30 μg e aos animais até 100 μg, suportam fortemente que o entolimod a 1 μg é uma dose humana segura. O outro adjuvante é o fosfato de alumínio, que está contido na vacina Td padrão em humanos. Em terceiro lugar, mais apoio para a segurança vem das recomendações recentes para aumentar as mulheres grávidas com Td em cada gravidez, independentemente de terem ou não recebido recentemente uma injeção de Td. Esta recomendação de segurança aceitável o suficiente para ACIP recomendá-lo para mulheres grávidas, apóia que a dosagem única deste estudo com Td, mesmo em um intervalo inferior a 5 anos, seria de risco relativamente baixo. Em quarto lugar, outras vacinas conjugadas aprovadas pela FDA usando TT continham doses 8 a 10 vezes maiores de TT do que em nossa dose planejada. Quinto, teremos uma randomização de 25 indivíduos para a vacina combinada Td-Entolimod, que fornecerá um número suficiente de indivíduos para detectar eventos adversos comuns, como febre e reações locais em mais de um indivíduo humano em nosso grupo vacinado em comparação com o Grupo de controle Td sozinho. O local da injeção local e as alterações inflamatórias sistêmicas também serão monitoradas em estudos clínicos planejados com vacinas conjugadas anti-dependência TT posteriores.

O monitoramento rigoroso dos efeitos objetivos e subjetivos dos medicamentos por observação direta, exames de sangue (hemograma completo e painel metabólico abrangente), check-ins semanais por telefone durante um período de 6 semanas, desde o ponto de vacinação até a visita final para monitorar possíveis reações adversas e um exame físico completo permitirá uma avaliação objetiva dos efeitos das vacinas nesses indivíduos normais. Também teremos um período de acompanhamento pós-tratamento com visitas telefônicas mensais até 1 ano após a vacinação para monitorar ainda mais as reações adversas.

6 semanas após a vacinação, analisaremos o nível de anti-TT AB e anti-difteria AB e compararemos ambos os braços do estudo em comparação com os níveis basais de AB para determinar a capacidade de potencialização imunológica do entolimod. Além de não esperar nenhuma diferença nos eventos adversos (AE) de administrar apenas Td em comparação com os AE listados no Physicians 'Desk Reference para Td em normais, também esperamos os níveis de AB 6 semanas após a vacinação e a proporção de 6- semana até os níveis basais de AB de Td+entolimod (n=25) serem pelo menos o dobro dos níveis de Td sozinho (n=15).