Neratinib 和 Everolimus、Palbociclib 或 Trametinib 治疗患有 EGFR 突变/扩增、HER2 突变/扩增或 HER3/4 突变或 KRAS 突变的难治性和晚期或转移性实体瘤的参与者

纳入标准：

• 患有晚期或转移性实体瘤且对已知可提供临床益处的标准疗法难以治疗的受试者。 患有血液恶性肿瘤（包括淋巴瘤/骨髓瘤）的受试者将不会参加本研究。
• 受试者必须具备以下条件之一：人表皮生长因子受体（EGFR、HER2、HER3 和 HER4）的体细胞突变； b. EGFR基因扩增（EGFR免疫组化检测结果为3+的患者，如无法获得基因扩增结果，可允许入组）； C。 HER2基因扩增（HER-2免疫组化检测结果为3+的患者，如无法获得基因扩增结果，可允许入组）； d. KRAS 中的体细胞突变（患者将仅入组来那替尼和曲美替尼组合臂）。
• 受试者必须患有实体瘤反应评估标准 (RECIST) 版本 (v) 1.1 可测量的疾病。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0-1。
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1500/mL。
• 血小板 >= 100,000/mL。
• 血红蛋白 >= 9 克/分升。
• 肌酐 =< 1.5 X 正常上限 (ULN) 或肌酐清除率 >40 毫升/分钟。
• 总胆红素 =< 1.5 X ULN。
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 X ULN（=< 5 X ULN 在有肝转移的受试者中）。
• 受试者必须超过 4 周接受任何化疗或其他研究性治疗，包括激素、生物或靶向药物；或至少 5 个来自激素、生物或靶向药物的半衰期，以治疗开始时较短者为准。
• 有生育能力的女性必须进行血清或尿液人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测阴性，除非之前进行过子宫切除术或更年期（定义为连续 12 个月闭经）。 在这项研究中，受试者不应怀孕或哺乳。 性活跃的受试者必须同意在参与研究期间以及最后一次服用来那替尼和依维莫司、哌柏西利或曲美替尼后的 4 个月内采取避孕措施。
• 在开始研究和任何研究程序之前能够理解并愿意签署知情同意书。
• 仅适用于参加第 1 组的受试者——来那替尼和依维莫司：空腹血脂：胆固醇小于或等于 350 mg/dL，甘油三酯小于或等于 400 mg/dL。
• 仅适用于入组第 1 组的受试者——来那替尼和依维莫司：正在服用具有中度或强效 CYP450 3A4 抑制剂或诱导剂的药物的患者在开始依维莫司之前应停用 5 个半衰期。
• 仅适用于参加第 2 组的受试者 - Neratinib 和 palbociclib：任何先前的神经病变应回到基线或 1 级。
• 仅适用于参加第 2 组的受试者 - Neratinib 和 palbociclib：正在服用具有中度或强效 CYP450 3A4 抑制剂或诱导剂的药物的患者在开始 palbociclib 之前应停用 5 个半衰期。
• 仅适用于第 3 组的受试者——来那替尼和曲美替尼：开始曲美替尼治疗时，所有皮疹（痤疮样皮炎、红斑、干皮病、湿疹）均应为 1 级。
• 仅适用于参加第 3 组的受试者——来那替尼和曲美替尼：在开始治疗之前，需要通过眼科评估视网膜疾病、干眼症或视力模糊的病史。

排除标准：

• 怀孕或哺乳的受试者。
• 已知乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。
• 无法或不愿吞服药片。
• 需要静脉注射 (IV) 抗生素的活动性感染或需要住院治疗的其他不受控制的并发疾病。
• 可能改变吸收的具有临床意义的胃肠道 (GI) 异常，例如吸收不良综合征或胃或肠的大切除术。 例如，受试者切除的大肠不应超过 50%，并且没有吸收不良的迹象（例如 胃切除术、回肠旁路术、慢性腹泻、克罗恩病、吸收不良、胃轻瘫）。
• 无法遵守研究和后续程序。
• 开始治疗前 6 个月内有脑血管意外 (CVA)、心肌梗塞或不稳定型心绞痛病史。
• 使用 QTc 分析的 Fridericia 方法延长 QT/校正 QT (QTc) 间期（男性 QTc 间期 > 450 ms 或女性 > 470 ms）。 对于束支传导阻滞 (BBB) 患者，将使用 QTc 分析 (QTcR) 的 Rautaharju 方法。
• 患有活动性原发性脑肿瘤、活动性中枢神经系统 (CNS) 转移瘤和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们临床稳定且没有神经系统症状，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇。 此例外不包括无论临床稳定性如何都被排除的癌性脑膜炎。
• 不受控制的并发疾病或疾病，包括但不限于：根据 NYHA 分类的症状性充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] III 级或 IV 级）、不稳定型心绞痛、有临床意义的心律失常；通过超声心动图 (ECHO) 或多门控采集扫描 (MUGA) 确定的不稳定或未经治疗的心脏状况或射血分数 < 50%；糖尿病（即 尽管接受了可接受的慢性糖尿病治疗，但空腹血糖 > 220）；研究者确定的会限制对研究要求的遵守的精神疾病。
• 使用研究产品参与任何其他临床试验。
• 仅适用于入组第 1 组的受试者 - 来那替尼和依维莫司：对依维莫司过敏史。
• 仅适用于入组第 1 组的受试者——来那替尼和依维莫司：需要使用免疫抑制剂治疗的受试者，例如抗肿瘤坏死因子 α (TNFa) 药物（依那西普、阿达木单抗）、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢菌素等，用于治疗活动性自身免疫性疾病。
• 仅适用于入组第 1 组的受试者——来那替尼和依维莫司：大手术 =< 依维莫司治疗前 28 天。
• 仅适用于参加第 3 组的受试者 - Neratinib 和 trametinib：白蛋白低于 3 Gm/dL。