Neratinib és everolimusz, palbociklib vagy trametinib EGFR mutációval/amplifikációval, HER2 mutációval/amplifikációval vagy HER3/4 mutációval vagy KRAS mutációval rendelkező, refrakter és előrehaladott vagy metasztatikus szilárd daganatos résztvevők kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Előrehaladott vagy metasztatikus szolid tumorokban szenvedő alanyok, amelyek ellenállóak az ismerten klinikai előnyökkel járó standard terápiákra. A hematológiai rosszindulatú daganatos betegek, beleértve a limfómát/mielómát, nem vesznek részt ebbe a vizsgálatba.
• Az alanyoknak rendelkezniük kell az alábbiak egyikével: a. szomatikus mutációk humán epidermális növekedési faktor receptorban (EGFR, HER2, HER3 és HER4); b. EGFR génamplifikáció (az EGFR immunhisztokémiai vizsgálatán 3+ eredménnyel rendelkező betegek felvételét engedélyezhetik, ha nem állnak rendelkezésre génamplifikációs eredmények); c. HER2 génamplifikáció (a HER-2 immunhisztokémiai vizsgálatán 3+ eredménnyel rendelkező betegek felvételét engedélyezhetik, ha nem állnak rendelkezésre génamplifikációs eredmények); d. szomatikus mutáció a KRAS-ban (a betegeket csak a neratinib és trametinib kombinációs karra vonják be).
• Az alanyoknak mérhető betegséggel kell rendelkezniük a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) verzió (v) 1.1 szerint.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota (PS) 0-1.
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/ml.
• Vérlemezkék >= 100 000/ml.
• Hemoglobin >= 9 g/dl.
• Kreatinin = a normálérték felső határának 1,5-szerese (ULN) vagy CrCl >40 ml/perc.
• Összes bilirubin = < 1,5 X ULN.
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST/szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT]) és/vagy alanin-aminotranszferáz (ALT/szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) = < 2,5-szerese a ULN-nek (=<5-szerese a felső határértéknek a májmetasztázisokban szenvedő betegeknél).
• Az alanyoknak legalább 4 héttel túl kell lenniük a kemoterápiás vagy egyéb vizsgálati terápián, beleértve a hormonális, biológiai vagy célzott szereket is; vagy legalább 5 felezési idő hormonális, biológiai vagy célzott szerektől, attól függően, hogy melyik a rövidebb a kezelés megkezdésekor.
• Fogamzóképes nőknek negatív szérum- vagy vizelet- humán koriongonadotropin (HCG) tesztet KELL végezniük, kivéve, ha előzetes méheltávolítás vagy menopauza (definíció szerint 12 egymást követő hónapos amenorrhoea) van. A vizsgálat alatt az alanyok nem eshetnek teherbe és nem szoptathatnak. A szexuálisan aktív alanyoknak bele kell egyezniük a fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a neratinib és everolimusz, palbociklib vagy trametinib utolsó adagját követő 4 hónapig.
• Képes megérteni és aláírni a tájékozott beleegyező nyilatkozatot a vizsgálat és bármely vizsgálati eljárás megkezdése előtt.
• Csak az 1. csoportba bevont alanyok esetében – Neratinib és everolimusz: éhgyomri lipidprofil: koleszterinszint legfeljebb 350 mg/dl és trigliceridek legfeljebb 400 mg/dl.
• Csak az 1. csoportba bevont alanyok esetében – Neratinib és everolimusz: a CYP450 3A4 mérsékelt vagy erős inhibitorait vagy induktorait tartalmazó gyógyszereket szedő betegeknél az everolimusz-kezelés megkezdése előtt 5 felezési időt le kell állítani.
• Csak a 2. karon – Neratinib és palbociclib – felvett alanyok esetében: minden korábbi neuropátiának vissza kell állnia a kiindulási értékre vagy az 1. fokozatra.
• Csak a 2. csoportba bevont alanyok esetében – Neratinib és palbociclib: a CYP450 3A4 mérsékelt vagy erős inhibitorait vagy induktorait tartalmazó gyógyszereket szedő betegeknél a palbociklib-kezelés megkezdése előtt 5 felezési időt le kell állítani.
• Csak a 3. csoportba bevont alanyok esetében – Neratinib és trametinib: minden bőrkiütésnek (dermatitis acneiform, erythema, xeroderma, ekcéma) 1. fokozatúnak kell lennie a trametinib-kezelés megkezdésekor.
• Csak a 3. csoportba bevont alanyok esetében – Neratinib és trametinib: a kórelőzményben előforduló retina rendellenesség, száraz szem szindróma vagy homályos látás a kezelés megkezdése előtt a szemésznek értékelnie kell.

Kizárási kritériumok:

• Terhes vagy szoptató alanyok.
• Ismert hepatitis B, hepatitis C vagy humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés.
• Képtelenség vagy nem hajlandó lenyelni a tablettákat.
• Aktív fertőzés, amely intravénás (IV) antibiotikumot igényel, vagy más, kontrollálatlan interkurrens betegség, amely kórházi kezelést igényel.
• Klinikailag jelentős gastrointestinalis (GI) rendellenességek, amelyek megváltoztathatják a felszívódást, mint például a felszívódási zavar szindróma vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója. Például az alanyok vastagbélének legfeljebb 50%-át távolítsák el, és ne legyen jele felszívódási zavarnak (pl. gastrectomia, ileus bypass, krónikus hasmenés, Crohn-betegség, felszívódási zavar, gastroparesis).
• Képtelenség betartani a vizsgálati és nyomon követési eljárásokat.
• Cerebrovascularis baleset (CVA), szívinfarktus vagy instabil angina a kórtörténetben a kezelés megkezdése előtti 6 hónapban.
• A QT/korrigált QT (QTc) intervallum meghosszabbítása (QTc intervallum > 450 ms férfiaknál vagy > 470 ms nőknél) a QTc elemzés Fridericia módszerével. A köteg elágazás blokádban (BBB) ​​szenvedő betegeknél a Rautaharju QTc-analízis (QTcR) módszert alkalmazzák.
• Aktív primer agydaganat, aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás van. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy klinikailag stabilak, neurológiai tünetek nélkül, és nem használnak szteroidokat a vizsgálati kezelés előtt legalább 7 napig. Ez a kivétel nem vonatkozik a karcinómás agyhártyagyulladásra, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt.
• Nem kontrollált egyidejű betegség vagy betegség, beleértve, de nem kizárólagosan: tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] III. vagy IV. osztálya) a NYHA osztályozás szerint, instabil angina pectoris, klinikailag jelentős szívritmuszavar; instabil vagy kezeletlen szívállapotok vagy 50%-nál kisebb ejekciós frakció echokardiográfiával (ECHO) vagy többszörös kapuzott felvétellel (MUGA) meghatározott módon; diabetes mellitus (pl. éhgyomri vércukorszint > 220 az elfogadható krónikus cukorbetegség terápia ellenére); pszichiátriai betegség, amely korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, a vizsgáló által meghatározottak szerint.
• Bármilyen más klinikai vizsgálatban való részvétel vizsgálati készítmény felhasználásával.
• Csak az 1. csoportba bevont alanyok esetében – Neratinib és everolimusz: everolimusszal szembeni túlérzékenység anamnézisében.
• Csak az 1. csoportba bevont alanyok esetében – Neratinib és everolimusz: olyan személyek, akiknél immunszuppresszív szerekkel, például tumor nekrózis faktor alfa (TNFa) szerek (etanercept, adalimumab), azatioprin, metotrexát, ciklosporin stb. kezelésre van szükségük aktív autoimmun betegség miatt.
• Csak az 1. csoportba bevont alanyok esetében – Neratinib és everolimusz: Nagy műtét =< 28 nappal az everolimusz-kezelés előtt.
• Csak a 3. kaba bevont alanyok esetében – Neratinib és trametinib: albumin kevesebb, mint 3 Gm/dl.