Neratinib und Everolimus, Palbociclib oder Trametinib bei der Behandlung von Teilnehmern mit refraktären und fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren mit EGFR-Mutation/Amplifikation, HER2-Mutation/Amplifikation oder HER3/4-Mutation oder KRAS-Mutation

Einschlusskriterien:

• Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren, die gegenüber Standardtherapien, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bieten, refraktär sind. Patienten mit hämatologischer Malignität, einschließlich Lymphom/Myelom, werden nicht in diese Studie aufgenommen.
• Die Probanden müssen eines der folgenden Merkmale aufweisen: a. somatische Mutationen im humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR, HER2, HER3 und HER4); b. EGFR-Genamplifikation (Patienten mit 3+ Ergebnissen bei immunhistochemischen Tests auf EGFR können zugelassen werden, wenn keine Genamplifikationsergebnisse verfügbar sind); c. HER2-Genamplifikation (Patienten mit 3+ Ergebnissen bei immunhistochemischen Tests auf HER2 können möglicherweise zugelassen werden, wenn Genamplifikationsergebnisse nicht verfügbar sind); d. somatische Mutation in KRAS (Patienten werden nur in den Neratinib- und Trametinib-Kombinationsarm aufgenommen).
• Die Probanden müssen eine messbare Krankheit nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v) 1.1 haben.
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1500/ml.
• Blutplättchen >= 100.000/ml.
• Hämoglobin >= 9 g/dl.
• Kreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder CrCl > 40 ml/min.
• Gesamtbilirubin = < 1,5 X ULN.
• Aspartat-Aminotransferase (AST/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen).
• Die Probanden müssen >= 4 Wochen nach der Behandlung mit einer Chemotherapie oder einer anderen Prüftherapie sein, um hormonelle, biologische oder zielgerichtete Wirkstoffe einzuschließen; oder mindestens 5 Halbwertszeiten von hormonellen, biologischen oder zielgerichteten Wirkstoffen, je nachdem, welcher Wert zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns kürzer ist.
• Frauen im gebärfähigen Alter MÜSSEN einen negativen Human-Choriongonadotropin (HCG)-Test im Serum oder Urin haben, es sei denn, es wurde eine Hysterektomie oder Menopause (definiert als 12 aufeinanderfolgende Monate Amenorrhö) durchgeführt. Die Probanden sollten während dieser Studie nicht schwanger werden oder stillen. Sexuell aktive Probanden müssen zustimmen, für die Dauer der Studienteilnahme und für 4 Monate nach der letzten Dosis von Neratinib und Everolimus, Palbociclib oder Trametinib Verhütungsmittel anzuwenden.
• Fähigkeit zum Verständnis und Bereitschaft zur Unterzeichnung der Einverständniserklärung vor Beginn der Studie und aller Studienverfahren.
• Nur für Studienteilnehmer in Arm 1 – Neratinib und Everolimus: Nüchtern-Lipidprofil: Cholesterin kleiner oder gleich 350 mg/dl und Triglyceride kleiner oder gleich 400 mg/dl.
• Nur für Studienteilnehmer in Arm 1 – Neratinib und Everolimus: Patienten, die Medikamente mit mittelstarken oder starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP450 3A4 einnehmen, sollten vor Beginn der Behandlung mit Everolimus für 5 Halbwertszeiten abgesetzt werden.
• Nur für Studienteilnehmer, die in Arm 2 aufgenommen wurden – Neratinib und Palbociclib: Jede frühere Neuropathie sollte wieder auf den Ausgangswert oder Grad 1 zurückgehen.
• Nur für Studienteilnehmer in Arm 2 – Neratinib und Palbociclib: Patienten, die Medikamente mit mäßigen oder starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP450 3A4 einnehmen, sollten vor Beginn von Palbociclib für 5 Halbwertszeiten abgesetzt werden.
• Nur für Studienteilnehmer in Arm 3 – Neratinib und Trametinib: Alle Hautausschläge (akneiforme Dermatitis, Erythem, Xerodermie, Ekzeme) sollten zu Beginn der Behandlung mit Trametinib Grad 1 sein.
• Nur für Studienteilnehmer in Arm 3 – Neratinib und Trametinib: Netzhauterkrankungen in der Anamnese, Syndrom des trockenen Auges oder verschwommenes Sehen müssen vor Beginn der Behandlung augenärztlich untersucht werden.

Ausschlusskriterien:

• Probanden, die schwanger sind oder stillen.
• Bekannte Infektion mit Hepatitis B, Hepatitis C oder dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Unfähigkeit oder Unwilligkeit, Pillen zu schlucken.
• Aktive Infektion, die intravenöse (IV) Antibiotika erfordert, oder andere unkontrollierte interkurrente Erkrankung, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert.
• Klinisch signifikante gastrointestinale (GI) Anomalien, die die Resorption verändern können, wie Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms. Zum Beispiel sollten die Probanden nicht mehr als 50 % des Dickdarms entfernt haben und keine Anzeichen von Malabsorption (z. Gastrektomie, ilealer Bypass, chronischer Durchfall, Morbus Crohn, Malabsorption, Gastroparese).
• Unfähigkeit, die Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.
• Vorgeschichte von zerebrovaskulärem Unfall (CVA), Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate vor Beginn der Therapie.
• Verlängerung des QT/korrigierten QT (QTc)-Intervalls (QTc-Intervall > 450 ms für Männer oder > 470 ms für Frauen) unter Verwendung der Fridericia-Methode der QTc-Analyse. Bei Patienten mit Schenkelblock (BBB) ​​wird die Rautaharju-Methode der QTc-Analyse (QTcR) verwendet.
• Hat einen aktiven primären Hirntumor, aktive Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder eine karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie klinisch stabil sind, keine neurologischen Symptome aufweisen und mindestens 7 Tage vor der Studienbehandlung keine Steroide verwenden. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.
• Unkontrollierte gleichzeitige Erkrankung oder Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV) gemäß der NYHA-Klassifikation, instabile Angina pectoris, klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen; instabile oder unbehandelte Herzzustände oder Ejektionsfraktion von < 50 %, bestimmt durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multiple Gated Acquisition Scan (MUGA); Diabetes mellitus (d.h. Nüchternblutzucker > 220 trotz akzeptabler chronischer Diabetestherapie); psychiatrische Erkrankung, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde, wie vom Prüfarzt festgestellt.
• Teilnahme an anderen klinischen Studien mit einem Prüfprodukt.
• Nur für Studienteilnehmer in Arm 1 – Neratinib und Everolimus: Überempfindlichkeit gegen Everolimus in der Anamnese.
• Nur für Studienteilnehmer in Arm 1 – Neratinib und Everolimus: Studienteilnehmer, die eine Therapie mit Immunsuppressiva wie Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Alpha (TNFa)-Mitteln (Etanercept, Adalimumab), Azathioprin, Methotrexat, Cyclosporin usw. für eine aktive Autoimmunerkrankung benötigen.
• Nur für Studienteilnehmer in Arm 1 – Neratinib und Everolimus: Größere Operation = < 28 Tage vor der Behandlung mit Everolimus.
• Nur für Probanden, die in Arm 3 eingeschrieben sind – Neratinib und Trametinib: Albumin weniger als 3 Gm/dL.