Нератиниб и эверолимус, палбоциклиб или траметиниб при лечении участников с рефрактерными и прогрессирующими или метастатическими солидными опухолями с мутацией/амплификации EGFR, мутацией/амплификации HER2, мутацией HER3/4 или мутацией KRAS

Критерии включения:

• Субъекты с запущенными или метастатическими солидными опухолями, которые не поддаются стандартным методам лечения, которые, как известно, обеспечивают клиническую пользу. Субъекты с гематологическими злокачественными новообразованиями, включая лимфому/миелому, не будут включены в это исследование.
• Субъекты должны иметь одно из следующего: a. соматические мутации в рецепторе эпидермального фактора роста человека (EGFR, HER2, HER3 и HER4); б. Амплификация гена EGFR (пациенты с 3+ результатами иммуногистохимического тестирования на EGFR могут быть допущены к зачислению, если результаты амплификации гена недоступны); в. Амплификация гена HER2 (пациенты с 3+ результатами иммуногистохимического исследования на HER-2 могут быть допущены к зачислению, если результаты амплификации гена недоступны); д. соматическая мутация в KRAS (пациенты будут включены только в комбинированную группу нератиниба и траметиниба).
• Субъекты должны иметь измеримое заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия (v) 1.1.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0-1.
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мл.
• Тромбоциты >= 100 000/мл.
• Гемоглобин >= 9 г/дл.
• Креатинин = < 1,5 X верхней границы нормы (ВГН) или CrCl > 40 мл/мин.
• Общий билирубин = < 1,5 X ВГН.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки [SGOT]) и/или аланинаминотрансфераза (АЛТ/глутамат-пируваттрансаминаза сыворотки [SGPT]) = < 2,5 X ULN (= < 5 X ULN у субъектов с метастазами в печень).
• Субъекты должны быть >= 4 недель после лечения любой химиотерапией или другой экспериментальной терапией, включая гормональные, биологические или таргетные агенты; или не менее 5 периодов полувыведения из гормональных, биологических или целевых агентов, в зависимости от того, что короче на момент начала лечения.
• Женщины детородного возраста ДОЛЖНЫ иметь отрицательный результат теста на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в сыворотке или моче, за исключением предшествующей гистерэктомии или менопаузы (определяемой как 12 месяцев подряд аменореи). Субъекты не должны беременеть или кормить грудью во время этого исследования. Сексуально активные субъекты должны дать согласие на использование средств контрацепции на время участия в исследовании и в течение 4 месяцев после приема последней дозы нератиниба и эверолимуса, палбоциклиба или траметиниба.
• Способность понимать и готовность подписать форму информированного согласия до начала исследования и любых процедур исследования.
• Только для субъектов, включенных в группу 1 - нератиниб и эверолимус: липидный профиль натощак: уровень холестерина менее или равный 350 мг/дл и триглицеридов менее или равный 400 мг/дл.
• Только для субъектов, включенных в группу 1 - нератиниб и эверолимус: пациенты, принимающие препараты с умеренными или сильными ингибиторами или индукторами CYP450 3A4, должны прекратить прием в течение 5 периодов полувыведения перед началом приема эверолимуса.
• Только для субъектов, включенных в группу 2 - нератиниб и палбоциклиб: любая предшествующая невропатия должна вернуться к исходному уровню или степени 1.
• Только для субъектов, включенных в группу 2 - нератиниб и палбоциклиб: пациенты, принимающие препараты с умеренными или сильными ингибиторами или индукторами CYP450 3A4, должны прекратить прием в течение 5 периодов полувыведения перед началом приема палбоциклиба.
• Только для субъектов, включенных в группу 3 - Нератиниб и траметиниб: все кожные высыпания (акнеформный дерматит, эритема, ксеродермия, экзема) должны иметь степень 1 при начале лечения траметинибом.
• Только для субъектов, включенных в группу 3 - нератиниб и траметиниб: перед началом лечения необходимо провести офтальмологическую оценку заболевания сетчатки, синдрома сухого глаза или нечеткости зрения в анамнезе.

Критерий исключения:

• Субъекты, которые беременны или кормят грудью.
• Известный гепатит В, гепатит С или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Неспособность или нежелание глотать таблетки.
• Активная инфекция, требующая внутривенного (в/в) введения антибиотиков, или другое неконтролируемое интеркуррентное заболевание, требующее госпитализации.
• Клинически значимые желудочно-кишечные (ЖКТ) аномалии, которые могут изменить всасывание, такие как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника. Например, у субъектов должно быть удалено не более 50% толстой кишки и не должно быть признаков мальабсорбции (например, гастрэктомия, обход подвздошной кишки, хроническая диарея, болезнь Крона, мальабсорбция, гастропарез).
• Неспособность соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения.
• История нарушения мозгового кровообращения (ЦВС), инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии в течение предшествующих 6 месяцев до начала терапии.
• Удлинение интервала QT/скорректированного интервала QT (QTc) (интервал QTc > 450 мс для мужчин или > 470 мс для женщин) с использованием метода анализа QTc по Фридериции. Для пациентов с блокадой ножки пучка Гиса (BBB) ​​будет использоваться метод анализа QTc (QTcR) Раутахарью.
• Имеет активную первичную опухоль головного мозга, активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они клинически стабильны, не имеют неврологических симптомов и не принимают стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
• Неконтролируемое сопутствующее заболевание или заболевание, включая, помимо прочего: симптоматическую застойную сердечную недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]) по классификации NYHA, нестабильную стенокардию, клинически значимую сердечную аритмию; нестабильные или нелеченные сердечные заболевания или фракция выброса < 50%, определяемая с помощью эхокардиограммы (ЭХО) или сканирования с множественным стробированием (MUGA); сахарный диабет (т. уровень глюкозы в крови натощак > 220, несмотря на приемлемую терапию хронического диабета); психическое заболевание, которое ограничивает соблюдение требований исследования, как это определено исследователем.
• Участие в любых других клинических испытаниях с использованием исследуемого продукта.
• Только для субъектов, включенных в группу 1 - Нератиниб и эверолимус: гиперчувствительность к эверолимусу в анамнезе.
• Только для субъектов, включенных в группу 1 — нератиниб и эверолимус: субъекты, которым требуется терапия иммунодепрессантами, такими как агенты против фактора некроза опухоли альфа (TNFa) (этанерцепт, адалимумаб), азатиоприн, метотрексат, циклоспорин и т. д. для активного аутоиммунного расстройства.
• Только для субъектов, включенных в группу 1 — нератиниб и эверолимус: обширная операция = < 28 дней до лечения эверолимусом.
• Только для субъектов, включенных в группу 3 — нератиниб и траметиниб: альбумин менее 3 гм/дл.