Nératinib et évérolimus, palbociclib ou tramétinib dans le traitement de participants atteints de tumeurs solides réfractaires et avancées ou métastatiques avec mutation/amplification EGFR, mutation/amplification HER2 ou mutation HER3/4 ou mutation KRAS

Critère d'intégration:

• Sujets atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques réfractaires aux traitements standard connus pour apporter un bénéfice clinique. Les sujets atteints d'une hémopathie maligne, y compris le lymphome/myélome, ne seront pas inscrits à cette étude.
• Les sujets doivent avoir l'un des éléments suivants : a. les mutations somatiques du récepteur du facteur de croissance épidermique humain (EGFR, HER2, HER3 et HER4) ; b. Amplification du gène EGFR (les patients avec des résultats 3+ aux tests immunohistochimiques pour l'EGFR peuvent être autorisés à s'inscrire si les résultats de l'amplification génique ne sont pas disponibles) ; c. Amplification du gène HER2 (les patientes avec des résultats 3+ aux tests d'immunohistochimie pour HER-2 peuvent être autorisées à s'inscrire si les résultats de l'amplification du gène ne sont pas disponibles) ; ré. mutation somatique dans KRAS (les patients seront inclus uniquement dans le bras de l'association nératinib et trametinib).
• Les sujets doivent avoir une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version (v) 1.1.
• Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1500/mL.
• Plaquettes >= 100 000/mL.
• Hémoglobine >= 9 g/dL.
• Créatinine = < 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) ou CrCl > 40 ml/min.
• Bilirubine totale =< 1,5 X LSN.
• Aspartate aminotransférase (AST/sérum glutamique oxaloacétique transaminase [SGOT]) et/ou alanine aminotransférase (ALT/sérum glutamate pyruvate transaminase [SGPT]) = < 2,5 X LSN (= < 5 X LSN chez les sujets présentant des métastases hépatiques).
• Les sujets doivent être >= 4 semaines après le traitement avec toute chimiothérapie ou autre thérapie expérimentale pour inclure des agents hormonaux, biologiques ou ciblés ; ou au moins 5 demi-vies d'agents hormonaux, biologiques ou ciblés, selon la plus courte au moment de l'initiation du traitement.
• Les femmes en âge de procréer DOIVENT avoir un test sérique ou urinaire de gonadotrophine chorionique humaine (HCG) négatif, sauf hystérectomie ou ménopause antérieure (définie comme 12 mois consécutifs d'aménorrhée). Les sujets ne doivent pas devenir enceintes ou allaiter pendant cette étude. Les sujets sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une contraception pendant toute la durée de leur participation à l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose de nératinib et d'évérolimus, de palbociclib ou de trametinib.
• Capacité à comprendre et volonté de signer le formulaire de consentement éclairé avant le début de l'étude et de toute procédure d'étude.
• Uniquement pour les sujets inclus dans le groupe 1 - Nératinib et évérolimus : profil lipidique à jeun : cholestérol inférieur ou égal à 350 mg/dL et triglycérides inférieurs ou égaux à 400 mg/dL.
• Uniquement pour les sujets inclus dans le groupe 1 - Nératinib et évérolimus : les patients qui prennent des médicaments contenant des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou puissants du CYP450 3A4 doivent être arrêtés pendant 5 demi-vies avant de commencer l'évérolimus.
• Uniquement pour les sujets inscrits dans le bras 2 - Neratinib et palbociclib : toute neuropathie antérieure doit être de retour à la ligne de base ou au grade 1.
• Uniquement pour les sujets inscrits dans le groupe 2 - Nératinib et palbociclib : les patients qui prennent des médicaments contenant des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou puissants du CYP450 3A4 doivent être arrêtés pendant 5 demi-vies avant de commencer le palbociclib.
• Uniquement pour les sujets inclus dans le bras 3 - Neratinib et trametinib : toutes les éruptions cutanées (dermatite acnéiforme, érythème, xérodermie, eczéma) doivent être de grade 1 lors du début du traitement par trametinib.
• Uniquement pour les sujets inclus dans le bras 3 - Neratinib et trametinib : les antécédents de troubles rétiniens, de syndrome de l'œil sec ou de vision floue doivent être évalués par un ophtalmologue avant de commencer le traitement.

Critère d'exclusion:

• Les sujets qui sont enceintes ou qui allaitent.
• Infection connue par l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Incapacité ou refus d'avaler des pilules.
• Infection active nécessitant des antibiotiques par voie intraveineuse (IV) ou autre maladie intercurrente non contrôlée nécessitant une hospitalisation.
• Anomalies gastro-intestinales (GI) cliniquement significatives pouvant altérer l'absorption telles que le syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins. Par exemple, les sujets ne doivent pas avoir plus de 50 % du gros intestin retiré et aucun signe de malabsorption (par ex. gastrectomie, pontage iléal, diarrhée chronique, maladie de Crohn, malabsorption, gastroparésie).
• Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi.
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC), d'infarctus du myocarde ou d'angor instable au cours des 6 mois précédant le début du traitement.
• Allongement de l'intervalle QT/QT corrigé (QTc) (intervalle QTc > 450 ms pour les hommes ou > 470 ms pour les femmes) à l'aide de la méthode d'analyse QTc de Fridericia. Pour les patients avec bloc de branche (BBB), la méthode Rautaharju d'analyse QTc (QTcR) sera utilisée.
• A une tumeur cérébrale primitive active, des métastases actives du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient cliniquement stables, sans symptômes neurologiques et qu'ils n'utilisent pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.
• Maladie ou maladie concomitante non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter : insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe III ou IV de la New York Heart Association [NYHA]) selon la classification de la NYHA, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque cliniquement significative ; affections cardiaques instables ou non traitées ou fraction d'éjection < 50 %, déterminée par échocardiogramme (ECHO) ou balayage d'acquisition multiple (MUGA) ; diabète sucré (c.-à-d. glycémie à jeun > 220 malgré un traitement acceptable du diabète chronique ); maladie psychiatrique qui limiterait la conformité aux exigences de l'étude, telles que déterminées par l'investigateur.
• Participer à tout autre essai clinique utilisant un produit expérimental.
• Uniquement pour les sujets inclus dans le groupe 1 - Nératinib et évérolimus : antécédents d'hypersensibilité à l'évérolimus.
• Uniquement pour les sujets inclus dans le bras 1 - Nératinib et évérolimus : sujets nécessitant un traitement par des agents immunosuppresseurs tels que les agents anti-facteur de nécrose tumorale alpha (TNFa) (étanercept, adalimumab), l'azathioprine, le méthotrexate, la cyclosporine, etc. pour une maladie auto-immune active.
• Uniquement pour les sujets inclus dans le bras 1 - Nératinib et évérolimus : Chirurgie majeure = < 28 jours avant le traitement par évérolimus.
• Uniquement pour les sujets inclus dans le bras 3 - Neratinib et trametinib : albumine inférieure à 3 Gm/dL.