Neratinib a Everolimus, Palbociclib nebo Trametinib v léčbě účastníků s refrakterními a pokročilými nebo metastatickými solidními nádory s mutací/amplifikací EGFR, mutací/amplifikací HER2 nebo mutací HER3/4 nebo mutací KRAS

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty s pokročilými nebo metastatickými pevnými nádory, které jsou odolné vůči standardním terapiím, o nichž je známo, že poskytují klinický přínos. Subjekty s hematologickou malignitou včetně lymfomu/myelomu nebudou do této studie zařazeny.
• Předměty musí mít jedno z následujících: a. somatické mutace v receptoru lidského epidermálního růstového faktoru (EGFR, HER2, HER3 a HER4); b. Amplifikace genu EGFR (pacientům s výsledky imunohistochemického vyšetření EGFR 3+ může být umožněno zapsat se, pokud výsledky amplifikace genu nejsou k dispozici); C. Amplifikace genu HER2 (pacientům s výsledky imunohistochemického testování na HER-2 3+ může být umožněno zapsat se, pokud nejsou k dispozici výsledky amplifikace genu); d. somatická mutace v KRAS (pacienti budou zařazeni pouze do ramene s kombinací neratinib a trametinib).
• Subjekty musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v) 1.1.
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/ml.
• Krevní destičky >= 100 000/ml.
• Hemoglobin >= 9 g/dl.
• Kreatinin =< 1,5 násobek horní hranice normy (ULN) nebo CrCl >40 ml/min.
• Celkový bilirubin =< 1,5 X ULN.
• Aspartátaminotransferáza (AST/sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a/nebo alaninaminotransferáza (ALT/sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 X ULN (=< 5 X ULN u subjektů s jaterními metastázami).
• Subjekty musí být >= 4 týdny po léčbě jakoukoli chemoterapií nebo jinou zkoumanou terapií, která zahrnuje hormonální, biologická nebo cílená činidla; nebo alespoň 5 poločasů z hormonálních, biologických nebo cílených látek, podle toho, co je kratší v době zahájení léčby.
• Ženy ve fertilním věku MUSÍ mít negativní test na lidský choriový gonadotropin (HCG) v séru nebo moči, s výjimkou předchozí hysterektomie nebo menopauzy (definované jako 12 po sobě jdoucích měsíců amenorey). Subjekty by během této studie neměly otěhotnět ani kojit. Sexuálně aktivní subjekty musí souhlasit s používáním antikoncepce po dobu účasti ve studii a po dobu 4 měsíců po poslední dávce neratinibu a everolimu, palbociklibu nebo trametinibu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat informovaný souhlas před zahájením studie a jakýmikoli postupy studie.
• Pouze pro subjekty zařazené do ramene 1 - Neratinib a everolimus: lipidový profil nalačno: cholesterol nižší nebo roven 350 mg/dl a triglyceridy nižší nebo roven 400 mg/dl.
• Pouze pro subjekty zařazené do ramene 1 - Neratinib a everolimus: pacienti, kteří užívají léky se středně silnými nebo silnými inhibitory nebo induktory CYP450 3A4, by měli být před zahájením léčby everolimem po dobu 5 poločasů bez léčby.
• Pouze pro subjekty zařazené do ramene 2 - Neratinib a palbociklib: jakákoli předchozí neuropatie by měla být zpět na výchozí hodnotu nebo stupeň 1.
• Pouze pro subjekty zařazené do ramene 2 - Neratinib a palbociklib: pacienti, kteří užívají léky se středně silnými nebo silnými inhibitory nebo induktory CYP450 3A4, by měli být před zahájením palbociklibu mimo 5 poločasů.
• Pouze pro subjekty zařazené do ramene 3 - Neratinib a trametinib: všechny kožní vyrážky (akneiformní dermatitida, erytém, xeroderma, ekzém) by měly být na stupni 1 při zahájení léčby trametinibem.
• Pouze pro subjekty zařazené do ramene 3 - Neratinib a trametinib: Před zahájením léčby je třeba oftalmologicky vyhodnotit anamnézu poruchy sítnice, syndromu suchého oka nebo rozmazaného vidění.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty, které jsou těhotné nebo kojící.
• Známá infekce virem hepatitidy B, hepatitidy C nebo virem lidské imunodeficience (HIV).
• Neschopnost nebo neochota polykat pilulky.
• Aktivní infekce vyžadující intravenózní (IV) antibiotika nebo jiné nekontrolované interkurentní onemocnění vyžadující hospitalizaci.
• Klinicky významné gastrointestinální (GI) abnormality, které mohou změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev. Subjektům by například nemělo být odstraněno více než 50 % tlustého střeva a neměly by být žádné známky malabsorpce (např. gastrektomie, ileální bypass, chronický průjem, Crohnova choroba, malabsorpce, gastroparéza).
• Neschopnost dodržet studijní a následné postupy.
• Anamnéza cerebrovaskulární příhody (CMP), infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris během předchozích 6 měsíců před zahájením léčby.
• Prodloužení QT/korigovaný QT (QTc) interval (QTc interval > 450 ms pro muže nebo > 470 ms pro ženy) pomocí Fridericia metody QTc analýzy. U pacientů s blokádou raménka (BBB) ​​bude použita Rautaharjuova metoda QTc analýzy (QTcR).
• Má aktivní primární mozkový nádor, aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou klinicky stabilní bez neurologických symptomů a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
• Nekontrolované souběžné onemocnění nebo onemocnění včetně, ale bez omezení na: symptomatické městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] třída III nebo IV) podle klasifikace NYHA, nestabilní angina pectoris, klinicky významná srdeční arytmie; nestabilní nebo neléčené srdeční stavy nebo ejekční frakce < 50 %, jak bylo stanoveno echokardiogramem (ECHO) nebo vícenásobným hradlovým akvizičním skenem (MUGA); diabetes mellitus (tj. glykémie nalačno > 220 navzdory přijatelné léčbě chronického diabetu); psychiatrické onemocnění, které by omezovalo soulad s požadavky studie, jak určil zkoušející.
• Účast na jakýchkoli jiných klinických studiích s použitím zkoušeného produktu.
• Pouze pro subjekty zařazené do ramene 1 - Neratinib a everolimus: anamnéza přecitlivělosti na everolimus.
• Pouze pro subjekty zařazené do ramene 1 - Neratinib a everolimus: subjekty vyžadující léčbu imunosupresivy, jako jsou látky proti nádorovému nekrotickému faktoru alfa (TNFa) (etanercept, adalimumab), azathioprin, methotrexát, cyklosporin atd. pro aktivní autoimunitní poruchu.
• Pouze pro subjekty zařazené do ramene 1 - Neratinib a everolimus: Velká operace = < 28 dní před léčbou everolimem.
• Pouze pro subjekty zařazené do ramene 3 - Neratinib a trametinib: albumin méně než 3 Gm/dl.