Neratinib ed Everolimus, Palbociclib o Trametinib nel trattamento di partecipanti con tumori solidi refrattari e avanzati o metastatici con mutazione/amplificazione di EGFR, mutazione/amplificazione HER2 o mutazione HER3/4 o mutazione KRAS

Criterio di inclusione:

• Soggetti con tumori solidi avanzati o metastatici refrattari alle terapie standard note per fornire benefici clinici. I soggetti con neoplasie ematologiche incluso linfoma/mieloma non saranno arruolati in questo studio.
• I soggetti devono avere una delle seguenti caratteristiche: a. mutazioni somatiche nel recettore del fattore di crescita epidermico umano (EGFR, HER2, HER3 e HER4); b. Amplificazione del gene EGFR (i pazienti con risultati 3+ sui test di immunoistochimica per EGFR possono essere autorizzati a iscriversi se i risultati dell'amplificazione genica non sono disponibili); c. Amplificazione del gene HER2 (i pazienti con risultati 3+ nei test di immunoistochimica per HER-2 possono essere autorizzati a iscriversi se i risultati dell'amplificazione genica non sono disponibili); d. mutazione somatica in KRAS (i ​​pazienti saranno arruolati solo nel braccio di combinazione neratinib e trametinib).
• I soggetti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1.
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1500/mL.
• Piastrine >= 100.000/ml.
• Emoglobina >= 9 g/dL.
• Creatinina = < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o CrCl > 40 ml/min.
• Bilirubina totale =< 1,5 X ULN.
• Aspartato aminotransferasi (AST/siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e/o alanina aminotransferasi (ALT/siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 X ULN (=< 5 X ULN in soggetti con metastasi epatiche).
• I soggetti devono essere >= 4 settimane oltre il trattamento con qualsiasi chemioterapia o altra terapia sperimentale per includere agenti ormonali, biologici o mirati; o almeno 5 emivite da agenti ormonali, biologici o mirati, qualunque sia più breve al momento dell'inizio del trattamento.
• Le donne in età fertile DEVONO avere un test negativo della gonadotropina corionica umana (HCG) nel siero o nelle urine, a meno che non siano state isterectomia o menopausa (definite come 12 mesi consecutivi di amenorrea). I soggetti non devono rimanere incinti o allattare durante questo studio. I soggetti sessualmente attivi devono accettare di utilizzare la contraccezione per la durata della partecipazione allo studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di neratinib ed everolimus, palbociclib o trametinib.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare il modulo di consenso informato prima dell'inizio dello studio e di qualsiasi procedura dello studio.
• Solo per i soggetti iscritti al Braccio 1 - Neratinib ed everolimus: profilo lipidico a digiuno: colesterolo minore o uguale a 350 mg/dL e trigliceridi minore o uguale a 400 mg/dL.
• Solo per i soggetti arruolati nel Braccio 1 - Neratinib ed everolimus: i pazienti che assumono farmaci con inibitori o induttori moderati o potenti del CYP450 3A4 devono essere sospesi per 5 emivite prima di iniziare everolimus.
• Solo per i soggetti arruolati nel braccio 2 - Neratinib e palbociclib: qualsiasi precedente neuropatia deve tornare al basale o al grado 1.
• Solo per i soggetti arruolati nel braccio 2 - Neratinib e palbociclib: i pazienti che assumono farmaci con inibitori o induttori moderati o potenti del CYP450 3A4 devono essere sospesi per 5 emivite prima di iniziare palbociclib.
• Solo per i soggetti arruolati nel braccio 3 - Neratinib e trametinib: tutti i rash cutanei (dermatite acneiforme, eritema, xeroderma, eczema) devono essere di grado 1 all'inizio del trattamento con trametinib.
• Solo per i soggetti arruolati nel braccio 3 - Neratinib e trametinib: la storia di disturbo retinico, sindrome dell'occhio secco o visione offuscata deve essere valutata dall'oftalmologia prima di iniziare il trattamento.

Criteri di esclusione:

• Soggetti in gravidanza o allattamento.
• Infezione nota da epatite B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Incapacità o riluttanza a deglutire le pillole.
• Infezione attiva che richiede antibiotici per via endovenosa (IV) o altra malattia intercorrente incontrollata che richiede il ricovero in ospedale.
• Anomalie gastrointestinali (GI) clinicamente significative che possono alterare l'assorbimento come sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino. Ad esempio, i soggetti non devono avere più del 50% dell'intestino crasso rimosso e nessun segno di malassorbimento (ad es. gastrectomia, bypass ileale, diarrea cronica, morbo di Crohn, malassorbimento, gastroparesi).
• Incapacità di rispettare lo studio e le procedure di follow-up.
• Storia di accidente cerebrovascolare (CVA), infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti l'inizio della terapia.
• Prolungamento dell'intervallo QT/QT corretto (QTc) (intervallo QTc > 450 ms per i maschi o > 470 ms per le femmine) utilizzando il metodo Fridericia dell'analisi QTc. Per i pazienti con blocco di branca (BBB), verrà utilizzato il metodo Rautaharju di analisi QTc (QTcR).
• Ha un tumore cerebrale primario attivo, metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare purché siano clinicamente stabili senza sintomi neurologici e non utilizzino steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
• Malattie o patologie concomitanti non controllate, incluse ma non limitate a: insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe III o IV della New York Heart Association [NYHA]) secondo la classificazione NYHA, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca clinicamente significativa; condizioni cardiache instabili o non trattate o frazione di eiezione < 50% come determinato dall'ecocardiogramma (ECHO) o dalla scansione di acquisizione multipla (MUGA); diabete mellito (es. glicemia a digiuno > 220 nonostante una terapia accettabile per il diabete cronico); malattia psichiatrica che limiterebbe la conformità ai requisiti di studio, come determinato dallo sperimentatore.
• Partecipazione a qualsiasi altra sperimentazione clinica utilizzando un prodotto sperimentale.
• Solo per i soggetti arruolati nel Braccio 1 - Neratinib ed everolimus: anamnesi di ipersensibilità a everolimus.
• Solo per i soggetti arruolati nel Braccio 1 - Neratinib ed everolimus: soggetti che richiedono terapia con agenti immunosoppressori come agenti anti-fattore di necrosi tumorale alfa (TNFa) (etanercept, adalimumab), azatioprina, metotrexato, ciclosporina, ecc. per malattia autoimmune attiva.
• Solo per i soggetti arruolati nel Braccio 1 - Neratinib ed everolimus: Chirurgia maggiore =< 28 giorni prima del trattamento con everolimus.
• Solo per i soggetti iscritti al Braccio 3 - Neratinib e trametinib: albumina inferiore a 3 Gm/dL.