Neratinib og Everolimus, Palbociclib eller Trametinib til behandling af deltagere med refraktære og avancerede eller metastatiske solide tumorer med EGFR-mutation/-amplifikation, HER2-mutation/-amplifikation eller HER3/4-mutation eller KRAS-mutation

Inklusionskriterier:

• Individer med fremskredne eller metastatiske solide tumorer, der er modstandsdygtige over for standardbehandlinger, der vides at give kliniske fordele. Forsøgspersoner med hæmatologisk malignitet inklusive lymfom/myelom vil ikke blive optaget i denne undersøgelse.
• Emner skal have en af ​​følgende: a. somatiske mutationer i human epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR, HER2, HER3 og HER4); b. EGFR-genamplifikation (patienter med 3+ resultater på immunhistokemisk testning for EGFR kan få lov til at tilmelde sig, hvis genamplifikationsresultater ikke er tilgængelige); c. HER2-genamplifikation (patienter med 3+ resultater på immunhistokemisk testning for HER-2 kan få lov til at tilmelde sig, hvis genamplifikationsresultater ikke er tilgængelige); d. somatisk mutation i KRAS (patienter vil kun blive indskrevet på neratinib og trametinib kombinationsarm).
• Forsøgspersoner skal have målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version (v) 1.1.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0-1.
• Absolut neutrofiltal >= 1500/ml.
• Blodplader >= 100.000/ml.
• Hæmoglobin >= 9 g/dL.
• Kreatinin =< 1,5 X øvre normalgrænse (ULN) eller CrCl >40 ml/min.
• Total bilirubin =< 1,5 X ULN.
• Aspartataminotransferase (AST/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og/eller alaninaminotransferase (ALT/serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN (=< 5 X ULN hos forsøgspersoner med levermetastaser).
• Forsøgspersoner skal være >= 4 uger efter behandling med enhver kemoterapi eller anden undersøgelsesterapi for at inkludere hormonelle, biologiske eller målrettede midler; eller mindst 5 halveringstider fra hormonelle, biologiske eller målrettede midler, alt efter hvad der er kortere på tidspunktet for behandlingsstart.
• Kvinder i den fødedygtige alder SKAL have en negativ human choriongonadotropin (HCG) test i serum eller urin, medmindre forudgående hysterektomi eller overgangsalder (defineret som 12 på hinanden følgende måneder med amenoré). Forsøgspersoner bør ikke blive gravide eller amme under denne undersøgelse. Seksuelt aktive forsøgspersoner skal acceptere at bruge prævention under forsøgets deltagelse og i 4 måneder efter den sidste dosis af neratinib og everolimus, palbociclib eller trametinib.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive informeret samtykkeformular før påbegyndelse af undersøgelsen og eventuelle undersøgelsesprocedurer.
• Kun for forsøgspersoner indskrevet i arm 1 - Neratinib og everolimus: fastende lipidprofil: kolesterol mindre end eller lig med 350 mg/dL og triglycerider mindre end eller lig med 400 mg/dL.
• Kun for forsøgspersoner, der er inkluderet i arm 1 - Neratinib og everolimus: patienter, der tager medicin med moderate eller potente hæmmere eller inducere af CYP450 3A4, bør have pause i 5 halveringstider før start af everolimus.
• Kun for forsøgspersoner indskrevet i arm 2 - Neratinib og palbociclib: enhver tidligere neuropati skal være tilbage til baseline eller grad 1.
• Kun for forsøgspersoner inkluderet i arm 2 - Neratinib og palbociclib: Patienter, der tager medicin med moderate eller potente hæmmere eller inducere af CYP450 3A4, bør have pause i 5 halveringstider før påbegyndelse af palbociclib.
• Kun for forsøgspersoner indskrevet i arm 3 - Neratinib og trametinib: alt hududslæt (dermatitis acneiform, erytem, ​​xeroderma, eksem) bør være på grad 1, når trametinib-behandlingen påbegyndes.
• Kun for forsøgspersoner, der er indskrevet i arm 3 - Neratinib og trametinib: anamnese med retinal lidelse, tørre øjne syndrom eller sløret syn skal evalueres af oftalmologi før påbegyndelse af behandling.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersoner, der er gravide eller ammer.
• Kendt hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV) infektion.
• Manglende evne eller vilje til at sluge piller.
• Aktiv infektion, der kræver intravenøs (IV) antibiotika eller anden ukontrolleret interkurrent sygdom, der kræver hospitalsindlæggelse.
• Klinisk signifikante gastrointestinale (GI) abnormiteter, der kan ændre absorption, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm. For eksempel bør forsøgspersoner ikke have mere end 50 % af tyktarmen fjernet og ingen tegn på malabsorption (f.eks. gastrectomi, ileal bypass, kronisk diarré, Crohns sygdom, malabsorption, gastroparese).
• Manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurerne.
• Anamnese med cerebrovaskulær ulykke (CVA), myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for de foregående 6 måneder før behandlingsstart.
• Forlængelse af QT/korrigeret QT (QTc)-interval (QTc-interval > 450 ms for mænd eller > 470 ms for kvinder) ved hjælp af Fridericia-metoden til QTc-analyse. For patienter med bundle branch block (BBB) ​​vil Rautaharju-metoden til QTc-analyse (QTcR) blive brugt.
• Har aktiv primær hjernetumor, aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller carcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er klinisk stabile uden neurologiske symptomer og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.
• Ukontrolleret samtidig sygdom eller sygdom, herunder men ikke begrænset til: symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV) i henhold til NYHA-klassifikationen, ustabil angina pectoris, klinisk signifikant hjertearytmi; ustabile eller ubehandlede hjertetilstande eller ejektionsfraktion på < 50 % som bestemt ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple gated acquisition scan (MUGA); diabetes mellitus (dvs. fastende blodsukker > 220 trods acceptabel kronisk diabetesbehandling); psykiatrisk sygdom, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, som bestemt af investigator.
• Deltagelse i andre kliniske forsøg med et forsøgsprodukt.
• Kun for forsøgspersoner indskrevet i arm 1 - Neratinib og everolimus: anamnese med overfølsomhed over for everolimus.
• Kun for forsøgspersoner indskrevet i arm 1 - Neratinib og everolimus: forsøgspersoner, der har behov for behandling med immunsuppressive midler såsom anti-tumor nekrose faktor alfa (TNFa) midler (etanercept, adalimumab), azathioprin, methotrexat, cyclosporin osv. for aktiv autoimmun lidelse.
• Kun for forsøgspersoner indskrevet i arm 1 - Neratinib og everolimus: Større operation =< 28 dage før behandling med everolimus.
• Kun for forsøgspersoner indskrevet i arm 3 - Neratinib og trametinib: albumin mindre end 3 g/dl.