Neratinibi ja everolimuusi, palbociklibi tai trametinibi hoidettaessa osallistujia, joilla on refraktaarisia ja edenneitä tai metastaattisia kiinteitä kasvaimia, joissa on EGFR-mutaatio/amplifikaatio, HER2-mutaatio/amplifikaatio tai HER3/4-mutaatio tai KRAS-mutaatio

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat, joilla on pitkälle edenneet tai metastaattiset kiinteät kasvaimet, jotka eivät ole vastustuskykyisiä tavanomaisille hoidoille, joiden tiedetään tuottavan kliinistä hyötyä. Koehenkilöitä, joilla on hematologinen pahanlaatuinen kasvain, mukaan lukien lymfooma/myelooma, ei oteta mukaan tähän tutkimukseen.
• Koehenkilöillä on oltava jokin seuraavista: a. somaattiset mutaatiot ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptorissa (EGFR, HER2, HER3 ja HER4); b. EGFR-geenin monistaminen (potilaat, joilla on 3+ tulos immunohistokemiallisesta EGFR-testistä, voidaan sallia ilmoittautua, jos geenin monistustuloksia ei ole saatavilla); c. HER2-geenin monistaminen (potilaat, joilla on 3+ tulos immunohistokemiallisesta HER-2-testistä, voidaan sallia ilmoittautua, jos geenin monistustuloksia ei ole saatavilla); d. somaattinen mutaatio KRAS:ssa (potilaat otetaan mukaan vain neratinibin ja trametinibin yhdistelmähaaraan).
• Koehenkilöillä on oltava mitattavissa oleva sairaus Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) -version (v) 1.1 mukaan.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) 0-1.
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/ml.
• Verihiutaleet >= 100 000/ml.
• Hemoglobiini >= 9 g/dl.
• Kreatiniini = < 1,5 X normaalin yläraja (ULN) tai CrCl > 40 ml/min.
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 X ULN.
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST/seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) ja/tai alaniiniaminotransferaasi (ALT/seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 X ULN (=< 5 X ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja).
• Potilaiden on oltava yli 4 viikkoa kemoterapian tai muun tutkittavan hoidon jälkeen hormonaalisten, biologisten tai kohdennettujen aineiden mukaan lukien; tai vähintään 5 puoliintumisaikaa hormonaalisista, biologisista tai kohdennetuista aineista sen mukaan, kumpi on lyhyempi hoidon aloitushetkellä.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla TÄYTYY olla negatiivinen seerumin tai virtsan ihmisen koriongonadotropiini (HCG) -testi, ellei aikaisempaa kohdunpoistoa tai vaihdevuodet (määritelty 12 peräkkäisen kuukautisten kuukautisvuodon aikana). Koehenkilöt eivät saa tulla raskaaksi tai imettää tämän tutkimuksen aikana. Seksuaalisesti aktiivisten koehenkilöiden on suostuttava käyttämään ehkäisyä tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen neratinibi- ja everolimuusi-, palbosiklib- tai trametinibi-annoksen jälkeen.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa tietoinen suostumuslomake ennen tutkimuksen ja mahdollisten tutkimusmenettelyjen aloittamista.
• Vain tutkimusryhmään 1 ilmoittautuneet koehenkilöt – Neratinibi ja everolimuusi: lipidiprofiili paastossa: kolesteroli alle tai yhtä suuri kuin 350 mg/dl ja triglyseridit enintään 400 mg/dl.
• Vain tutkimusryhmään 1 ilmoittautuneet henkilöt – Neratinibi ja everolimuusi: potilaiden, jotka käyttävät lääkkeitä, joissa on kohtalaisia ​​tai voimakkaita CYP450 3A4:n estäjiä tai indusoijia, tulee olla pois käytöstä 5 puoliintumisajan ajan ennen everolimuusihoidon aloittamista.
• Vain tutkimusryhmään 2 - neratinibi ja palbosiklib - merkityillä koehenkilöillä: minkä tahansa aikaisemman neuropatian tulee olla takaisin lähtötasolle tai asteeseen 1.
• Vain tutkimusryhmään 2 (Neratinib ja palbociclib) merkityille koehenkilöille: potilaiden, jotka käyttävät lääkkeitä, joissa on kohtalaisia ​​tai voimakkaita CYP450 3A4:n estäjiä tai indusoijia, tulee olla pois käytöstä 5 puoliintumisajan ajan ennen palbosiklibin käytön aloittamista.
• Vain tutkimusryhmään 3 ilmoittautuneet koehenkilöt – Neratinibi ja trametinibi: kaiken ihottuman (akneiforminen ihottuma, eryteema, kseroderma, ekseema) tulee olla 1. astetta trametinibihoitoa aloitettaessa.
• Ainoastaan ​​tutkimusryhmään 3 ilmoittautuneille henkilöille – Neratinibi ja trametinibi: Silmälääkärin on arvioitava ennen hoidon aloittamista verkkokalvon häiriö, kuivasilmäisyysoireyhtymä tai näön hämärtyminen.

Poissulkemiskriteerit:

• Koehenkilöt, jotka ovat raskaana tai imettävät.
• Tunnettu hepatiitti B, hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio.
• Kyvyttömyys tai haluttomuus niellä pillereitä.
• Aktiivinen infektio, joka vaatii suonensisäistä (IV) antibioottia tai muu hallitsematon sairaus, joka vaatii sairaalahoitoa.
• Kliinisesti merkittävät maha-suolikanavan (GI) poikkeavuudet, jotka voivat muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriö tai suuri mahalaukun tai suoliston resektio. Esimerkiksi koehenkilöiltä ei saa olla poistettu yli 50 % paksusuolesta eikä merkkejä imeytymishäiriöstä (esim. mahalaukun poisto, ileaalisen ohitusleikkaus, krooninen ripuli, Crohnin tauti, imeytymishäiriö, gastropareesi).
• Kyvyttömyys noudattaa tutkimus- ja seurantamenettelyjä.
• Aiempi verisuonionnettomuus (CVA), sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris viimeisten 6 kuukauden aikana ennen hoidon aloittamista.
• QT-ajan pidentäminen/korjattu QT (QTc) (QTc-aika > 450 ms miehillä tai > 470 ms naisilla) Friderician QTc-analyysimenetelmällä. Potilailla, joilla on nippu haarakatkos (BBB), käytetään Rautaharjun QTc-analyysimenetelmää (QTcR).
• Hänellä on aktiivinen primaarinen aivokasvain, aktiivinen keskushermoston (CNS) etäpesäke ja/tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettu aivometastaaseja, voivat osallistua, mikäli he ovat kliinisesti stabiileja ilman neurologisia oireita eivätkä käytä steroideja vähintään 7 päivään ennen koehoitoa. Tämä poikkeus ei sisällä karsinomatoottista aivokalvontulehdusta, joka on poissuljettu kliinisestä stabiilisuudesta riippumatta.
• Hallitsematon samanaikainen sairaus tai sairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: oireinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin [NYHA] luokka III tai IV) NYHA-luokituksen mukaan, epästabiili angina pectoris, kliinisesti merkittävä sydämen rytmihäiriö; epästabiilit tai hoitamattomat sydänsairaudet tai ejektiofraktio < 50 % määritettynä sydämen kaikututkimuksella (ECHO) tai moniporttikuvauksella (MUGA); diabetes mellitus (esim. paastoverensokeri > 220 hyväksyttävästä kroonisen diabeteksen hoidosta huolimatta); psykiatrinen sairaus, joka rajoittaisi tutkijan määrittämien tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Osallistuminen muihin kliinisiin tutkimuksiin, joissa käytetään tutkimustuotetta.
• Vain tutkimusryhmään 1 merkityillä koehenkilöillä - Neratinibi ja everolimuusi: aiempi yliherkkyys everolimuusille.
• Vain ryhmään 1 ilmoittautuneet potilaat – Neratinibi ja everolimuusi: potilaat, jotka tarvitsevat hoitoa immunosuppressiivisilla aineilla, kuten kasvainnekroositekijä alfa (TNFa) -lääkkeillä (etanersepti, adalimumabi), atsatiopriinilla, metotreksaatilla, syklosporiinilla jne. aktiivisen autoimmuunisairauden vuoksi.
• Vain tutkimusryhmään 1 merkityille koehenkilöille – Neratinibi ja everolimuusi: Suuri leikkaus = < 28 päivää ennen everolimuusihoitoa.
• Vain tutkimusryhmään 3 ilmoittautuneille henkilöille – Neratinibi ja trametinibi: albumiini alle 3 Gm/dl.