Neratinibe e Everolimus, Palbociclibe ou Trametinibe no tratamento de participantes com tumores sólidos refratários e avançados ou metastáticos com mutação/amplificação EGFR, mutação/amplificação HER2 ou mutação HER3/4 ou mutação KRAS

Critério de inclusão:

• Indivíduos com tumores sólidos avançados ou metastáticos que são refratários às terapias padrão conhecidas por fornecer benefícios clínicos. Indivíduos com malignidade hematológica, incluindo linfoma/mieloma, não serão incluídos neste estudo.
• Os assuntos devem ter um dos seguintes: a. mutações somáticas no receptor do fator de crescimento epidérmico humano (EGFR, HER2, HER3 e HER4); b. Amplificação do gene EGFR (pacientes com resultados 3+ no teste de imuno-histoquímica para EGFR podem ser admitidos se os resultados da amplificação do gene não estiverem disponíveis); c. amplificação do gene HER2 (pacientes com resultados 3+ no teste de imuno-histoquímica para HER-2 podem ser autorizados a se inscrever se os resultados da amplificação do gene não estiverem disponíveis); d. mutação somática em KRAS (os pacientes serão inscritos apenas no braço de combinação de neratinibe e trametinibe).
• Os indivíduos devem ter doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v) 1.1.
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1500/mL.
• Plaquetas >= 100.000/mL.
• Hemoglobina >= 9 g/dL.
• Creatinina =< 1,5 X limite superior do normal (LSN) ou CrCl >40 ml/min.
• Bilirrubina total =< 1,5 X LSN.
• Aspartato aminotransferase (AST/transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e/ou alanina aminotransferase (ALT/transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 X LSN (=< 5 X LSN em indivíduos com metástases hepáticas).
• Os indivíduos devem estar >= 4 semanas além do tratamento com qualquer quimioterapia ou outra terapia experimental para incluir agentes hormonais, biológicos ou direcionados; ou pelo menos 5 meias-vidas de agentes hormonais, biológicos ou direcionados, o que for menor no momento do início do tratamento.
• As mulheres em idade fértil DEVEM ter um teste de gonadotrofina coriônica humana (HCG) sérico ou urinário negativo, a menos que haja histerectomia prévia ou menopausa (definida como 12 meses consecutivos de amenorréia). Os indivíduos não devem engravidar ou amamentar durante este estudo. Indivíduos sexualmente ativos devem concordar em usar métodos contraceptivos durante a participação no estudo e por 4 meses após a última dose de neratinibe e everolimus, palbociclibe ou trametinibe.
• Capacidade de compreender e vontade de assinar o formulário de consentimento informado antes do início do estudo e de quaisquer procedimentos do estudo.
• Apenas para indivíduos inscritos no Braço 1 - Neratinibe e everolimus: perfil lipídico em jejum: colesterol menor ou igual a 350 mg/dL e triglicerídeos menor ou igual a 400 mg/dL.
• Apenas para indivíduos inscritos no Braço 1 - Neratinib e everolimus: os doentes que estão a tomar medicamentos com inibidores ou indutores moderados ou potentes do CYP450 3A4 devem ser suspensos durante 5 semi-vidas antes de iniciar o everolimus.
• Apenas para indivíduos inscritos no Braço 2 - Neratinib e palbociclib: qualquer neuropatia anterior deve estar de volta à linha de base ou grau 1.
• Apenas para indivíduos inscritos no Braço 2 - Neratinibe e palbociclibe: pacientes que estão tomando medicamentos com inibidores ou indutores moderados ou potentes do CYP450 3A4 devem ficar descontinuados por 5 meias-vidas antes de iniciar palbociclibe.
• Apenas para indivíduos inscritos no Grupo 3 - Neratinib e trametinib: todas as erupções cutâneas (dermatite acneiforme, eritema, xeroderma, eczema) devem estar no grau 1 ao iniciar o tratamento com trametinib.
• Apenas para indivíduos inscritos no Braço 3 - Neratinib e trametinib: histórico de distúrbio da retina, síndrome do olho seco ou visão embaçada precisam ser avaliados por oftalmologia antes de iniciar o tratamento.

Critério de exclusão:

• Sujeitos que estão grávidas ou amamentando.
• Hepatite B conhecida, hepatite C ou infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Incapacidade ou falta de vontade de engolir comprimidos.
• Infecção ativa que requer antibióticos intravenosos (IV) ou outra doença intercorrente descontrolada que requer hospitalização.
• Anormalidades gastrointestinais (GI) clinicamente significativas que podem alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos. Por exemplo, os indivíduos não devem ter mais de 50% do intestino grosso removido e nenhum sinal de má absorção (p. gastrectomia, bypass ileal, diarreia crónica, doença de Crohn, malabsorção, gastroparesia).
• Incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo e acompanhamento.
• História de acidente vascular cerebral (AVC), infarto do miocárdio ou angina instável nos 6 meses anteriores ao início da terapia.
• Prolongamento do intervalo QT/QT corrigido (QTc) (intervalo QTc > 450 ms para homens ou > 470 ms para mulheres) usando o método Fridericia de análise QTc. Para pacientes com bloqueio de ramo (BBB), o método Rautaharju de análise de QTc (QTcR) será usado.
• Tem tumor cerebral primário ativo, metástases ativas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam clinicamente estáveis ​​sem sintomas neurológicos e não estejam usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica.
• Doença ou doença concomitante não controlada, incluindo, entre outros: insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV) de acordo com a classificação da NYHA, angina pectoris instável, arritmia cardíaca clinicamente significativa; condições cardíacas instáveis ​​ou não tratadas ou fração de ejeção < 50% conforme determinado por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA); diabetes melito (ou seja, glicemia de jejum > 220 apesar da terapia aceitável para diabetes crônico); doença psiquiátrica que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo, conforme determinado pelo investigador.
• Participar de quaisquer outros ensaios clínicos usando um produto experimental.
• Apenas para indivíduos inscritos no Braço 1 - Neratinib e everolimus: história de hipersensibilidade ao everolimus.
• Apenas para indivíduos inscritos no Braço 1 - Neratinib e everolimus: indivíduos que necessitam de terapia com agentes imunossupressores, como agentes anti-fator de necrose tumoral alfa (TNFa) (etanercept, adalimumab), azatioprina, metotrexato, ciclosporina, etc. para distúrbio autoimune ativo.
• Apenas para indivíduos inscritos no Braço 1 - Neratinib e everolimus: Grande cirurgia = < 28 dias antes do tratamento com everolimus.
• Apenas para indivíduos inscritos no Braço 3 - Neratinib e trametinib: albumina inferior a 3 Gm/dL.