Neratinib en Everolimus, Palbociclib of Trametinib bij de behandeling van deelnemers met refractaire en gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren met EGFR-mutatie/amplificatie, HER2-mutatie/amplificatie of HER3/4-mutatie of KRAS-mutatie

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen met gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren die ongevoelig zijn voor standaardtherapieën waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren. Proefpersonen met hematologische maligniteiten, waaronder lymfoom/myeloom, zullen niet deelnemen aan dit onderzoek.
• Onderwerpen moeten een van de volgende kenmerken hebben: a. somatische mutaties in menselijke epidermale groeifactorreceptor (EGFR, HER2, HER3 en HER4); b. EGFR-genamplificatie (patiënten met 3+ resultaten op immunohistochemische tests voor EGFR kunnen worden toegestaan ​​om zich in te schrijven als genamplificatieresultaten niet beschikbaar zijn); c. HER2-genamplificatie (patiënten met 3+ resultaten op immunohistochemische tests voor HER-2 kunnen worden toegestaan ​​om zich in te schrijven als genamplificatieresultaten niet beschikbaar zijn); d. somatische mutatie in KRAS (patiënten worden alleen ingeschreven in de arm met de combinatie van neratinib en trametinib).
• Proefpersonen moeten een meetbare ziekte hebben volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie (v) 1.1.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0-1.
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1500/ml.
• Bloedplaatjes >= 100.000/ml.
• Hemoglobine >= 9 g/dL.
• Creatinine =< 1,5 X bovengrens van normaal (ULN) of CrCl >40 ml/min.
• Totaal bilirubine =< 1,5 X ULN.
• Aspartaataminotransferase (AST/serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en/of alanineaminotransferase (ALT/serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN (=< 5 X ULN bij proefpersonen met levermetastasen).
• Proefpersonen moeten >= 4 weken na behandeling met chemotherapie of andere onderzoekstherapie zijn, inclusief hormonale, biologische of gerichte middelen; of ten minste 5 halfwaardetijden van hormonale, biologische of gerichte agentia, welke van de twee het kortst is op het moment dat de behandeling wordt gestart.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd MOETEN een negatieve humaan choriongonadotrofine (HCG)-test in serum of urine ondergaan, tenzij voorafgaande hysterectomie of menopauze (gedefinieerd als 12 opeenvolgende maanden amenorroe). Proefpersonen mogen tijdens deze studie niet zwanger worden of borstvoeding geven. Seksueel actieve proefpersonen moeten ermee instemmen anticonceptie te gebruiken voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis neratinib en everolimus, palbociclib of trametinib.
• Vermogen om te begrijpen en bereidheid om geïnformeerde toestemmingsformulieren te ondertekenen voorafgaand aan de start van de studie en eventuele studieprocedures.
• Alleen voor proefpersonen ingeschreven in Arm 1 - Neratinib en everolimus: nuchter lipidenprofiel: cholesterol lager dan of gelijk aan 350 mg/dL en triglyceriden lager dan of gelijk aan 400 mg/dL.
• Alleen voor proefpersonen die deelnamen aan groep 1 - Neratinib en everolimus: patiënten die medicijnen gebruiken met matige of krachtige remmers of inductoren van CYP450 3A4 moeten 5 halfwaardetijden uitgeschakeld zijn voordat met everolimus wordt begonnen.
• Alleen voor proefpersonen die deelnamen aan Arm 2 - Neratinib en palbociclib: elke eerdere neuropathie moet terug zijn naar baseline of graad 1.
• Alleen voor proefpersonen die deelnamen aan arm 2 - Neratinib en palbociclib: patiënten die medicijnen gebruiken met matige of krachtige remmers of inductoren van CYP450 3A4 moeten 5 halfwaardetijden uitgeschakeld zijn voordat met palbociclib wordt begonnen.
• Alleen voor proefpersonen die deelnamen aan arm 3 - Neratinib en trametinib: alle huiduitslag (acneïforme dermatitis, erytheem, xerodermie, eczeem) dient in graad 1 te zijn bij het starten van de behandeling met trametinib.
• Alleen voor proefpersonen die deelnamen aan Arm 3 - Neratinib en trametinib: voorgeschiedenis van netvliesaandoening, droge ogen-syndroom of wazig zien moet worden beoordeeld door oogartsen voordat met de behandeling wordt begonnen.

Uitsluitingscriteria:

• Onderwerpen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Bekende infectie met hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Onvermogen of onwil om pillen te slikken.
• Actieve infectie die intraveneuze (IV) antibiotica vereist of een andere ongecontroleerde bijkomende ziekte die ziekenhuisopname vereist.
• Klinisch significante gastro-intestinale (GI) afwijkingen die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen. Bij proefpersonen mag bijvoorbeeld niet meer dan 50% van de dikke darm worden verwijderd en mag er geen teken van malabsorptie zijn (bijv. gastrectomie, ileale bypass, chronische diarree, ziekte van Crohn, malabsorptie, gastroparese).
• Onvermogen om de studie- en follow-upprocedures na te leven.
• Voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident (CVA), myocardinfarct of onstabiele angina pectoris in de afgelopen 6 maanden voor aanvang van de therapie.
• Verlenging van QT/gecorrigeerd QT (QTc)-interval (QTc-interval > 450 ms voor mannen of > 470 ms voor vrouwen) met behulp van de Fridericia-methode van QTc-analyse. Voor patiënten met bundeltakblok (BBB) ​​zal de Rautaharju-methode van QTc-analyse (QTcR) worden gebruikt.
• Heeft een actieve primaire hersentumor, actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze klinisch stabiel zijn, geen neurologische symptomen hebben en geen steroïden gebruiken gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die ongeacht de klinische stabiliteit is uitgesloten.
• Ongecontroleerde gelijktijdige ziekte of aandoening, inclusief maar niet beperkt tot: symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV) volgens de NYHA-classificatie, onstabiele angina pectoris, klinisch significante hartritmestoornissen; onstabiele of onbehandelde hartaandoeningen of ejectiefractie van < 50% zoals bepaald door echocardiogram (ECHO) of multiple gated acquisitie scan (MUGA); diabetes mellitus (d.w.z. nuchtere bloedglucose > 220 ondanks aanvaardbare chronische diabetestherapie); psychiatrische ziekte die de naleving van de studievereisten zou beperken, zoals bepaald door de onderzoeker.
• Deelnemen aan andere klinische onderzoeken waarbij een onderzoeksproduct wordt gebruikt.
• Alleen voor proefpersonen die deelnamen aan Arm 1 - Neratinib en everolimus: voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor everolimus.
• Alleen voor proefpersonen die deelnamen aan arm 1 - Neratinib en everolimus: proefpersonen die behandeling nodig hebben met immunosuppressieve middelen zoals antitumornecrosefactor-alfa (TNFa)-middelen (etanercept, adalimumab), azathioprine, methotrexaat, ciclosporine enz. voor actieve auto-immuunziekte.
• Alleen voor proefpersonen die deelnamen aan arm 1 - Neratinib en everolimus: Grote operatie =< 28 dagen voorafgaand aan de behandeling met everolimus.
• Alleen voor proefpersonen ingeschreven in Arm 3 - Neratinib en trametinib: albumine minder dan 3 Gm/dL.