Neratinib og Everolimus, Palbociclib eller Trametinib ved behandling av deltakere med refraktære og avanserte eller metastatiske solide svulster med EGFR-mutasjon/-amplifikasjon, HER2-mutasjon/-amplifikasjon eller HER3/4-mutasjon eller KRAS-mutasjon

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med avanserte eller metastatiske solide svulster som er motstandsdyktige mot standardbehandlinger som er kjent for å gi kliniske fordeler. Personer med hematologisk malignitet inkludert lymfom/myelom vil ikke bli registrert i denne studien.
• Emner må ha ett av følgende: a. somatiske mutasjoner i human epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR, HER2, HER3 og HER4); b. EGFR-genamplifikasjon (pasienter med 3+ resultater på immunhistokjemitesting for EGFR kan få lov til å melde seg hvis genamplifikasjonsresultater ikke er tilgjengelige); c. HER2-genamplifikasjon (pasienter med 3+ resultater på immunhistokjemitesting for HER-2 kan få lov til å registrere seg hvis genamplifikasjonsresultater er utilgjengelige); d. somatisk mutasjon i KRAS (pasienter vil kun bli registrert på neratinib og trametinib kombinasjonsarm).
• Forsøkspersonene må ha målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon (v) 1.1.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0-1.
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/ml.
• Blodplater >= 100 000/ml.
• Hemoglobin >= 9 g/dL.
• Kreatinin =< 1,5 X øvre normalgrense (ULN) eller CrCl >40 ml/min.
• Totalt bilirubin =< 1,5 X ULN.
• Aspartataminotransferase (AST/serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT]) og/eller alaninaminotransferase (ALT/serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN (=< 5 X ULN hos personer med levermetastaser).
• Pasienter må være >= 4 uker etter behandling med kjemoterapi eller annen undersøkelsesterapi for å inkludere hormonelle, biologiske eller målrettede midler; eller minst 5 halveringstider fra hormonelle, biologiske eller målrettede midler, avhengig av hva som er kortere på tidspunktet for behandlingsstart.
• Kvinner i fertil alder MÅ ha en negativ test for humant koriongonadotropin (HCG) i serum eller urin med mindre tidligere hysterektomi eller overgangsalder (definert som 12 måneder på rad med amenoré). Forsøkspersoner bør ikke bli gravide eller amme under denne studien. Seksuelt aktive forsøkspersoner må godta å bruke prevensjon så lenge studiedeltakelsen varer og i 4 måneder etter siste dose av neratinib og everolimus, palbociclib eller trametinib.
• Evne til å forstå og vilje til å signere informert samtykkeskjema før oppstart av studien og eventuelle studieprosedyrer.
• Kun for forsøkspersoner som er registrert i arm 1 - Neratinib og everolimus: fastende lipidprofil: kolesterol mindre enn eller lik 350 mg/dL og triglyserider mindre enn eller lik 400 mg/dL.
• Kun for forsøkspersoner som er innrullert i arm 1 - Neratinib og everolimus: pasienter som tar medisiner med moderate eller potente hemmere eller indusere av CYP450 3A4, bør ha pause i 5 halveringstider før oppstart med everolimus.
• Bare for forsøkspersoner som er registrert i arm 2 - Neratinib og palbociclib: enhver tidligere nevropati bør være tilbake til baseline eller grad 1.
• Kun for forsøkspersoner som er registrert i arm 2 - Neratinib og palbociclib: pasienter som tar medisiner med moderate eller potente hemmere eller indusere av CYP450 3A4, bør være av i 5 halveringstider før oppstart av palbociclib.
• Kun for forsøkspersoner som er registrert i arm 3 - Neratinib og trametinib: alle hudutslett (dermatitt akneiform, erytem, ​​xeroderma, eksem) bør være på grad 1 ved oppstart av trametinibbehandling.
• Bare for forsøkspersoner som er registrert i arm 3 - Neratinib og trametinib: historie med retinal lidelse, tørre øyne syndrom eller tåkesyn må evalueres av oftalmologi før behandlingsstart.

Ekskluderingskriterier:

• Personer som er gravide eller ammer.
• Kjent hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon.
• Manglende evne eller vilje til å svelge piller.
• Aktiv infeksjon som krever intravenøs (IV) antibiotika eller annen ukontrollert interkurrent sykdom som krever sykehusinnleggelse.
• Klinisk signifikante gastrointestinale (GI) abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm. For eksempel bør forsøkspersoner ikke få fjernet mer enn 50 % av tykktarmen og ingen tegn på malabsorpsjon (f. gastrectomi, ileal bypass, kronisk diaré, Crohns sykdom, malabsorpsjon, gastroparese).
• Manglende evne til å overholde studie- og oppfølgingsprosedyrene.
• Anamnese med cerebrovaskulær ulykke (CVA), hjerteinfarkt eller ustabil angina de siste 6 månedene før behandlingsstart.
• Forlengelse av QT/korrigert QT (QTc)-intervall (QTc-intervall > 450 ms for menn eller > 470 ms for kvinner) ved bruk av Fridericia-metoden for QTc-analyse. For pasienter med grenblokk (BBB) ​​vil Rautaharju-metoden for QTc-analyse (QTcR) bli brukt.
• Har aktiv primær hjernesvulst, aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er klinisk stabile uten nevrologiske symptomer, og ikke bruker steroider i minst 7 dager før prøvebehandling. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt som er utelukket uansett eller klinisk stabilitet.
• Ukontrollert samtidig sykdom eller sykdom inkludert, men ikke begrenset til: symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV) i henhold til NYHA-klassifiseringen, ustabil angina pectoris, klinisk signifikant hjertearytmi; ustabile eller ubehandlede hjertetilstander eller ejeksjonsfraksjon på < 50 % som bestemt ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple gated acquisition scan (MUGA); diabetes mellitus (dvs. fastende blodsukker > 220 til tross for akseptabel kronisk diabetesbehandling); psykiatrisk sykdom som ville begrense overholdelse av studiekrav, som bestemt av etterforskeren.
• Delta i andre kliniske studier med et undersøkelsesprodukt.
• Kun for forsøkspersoner registrert i arm 1 - Neratinib og everolimus: historie med overfølsomhet overfor everolimus.
• Kun for forsøkspersoner som er registrert i arm 1 - Neratinib og everolimus: individer som trenger behandling med immunsuppressive midler som anti-tumor nekrose faktor alfa (TNFa) midler (etanercept, adalimumab), azatioprin, metotreksat, ciklosporin, etc. for aktiv autoimmun lidelse.
• Kun for forsøkspersoner registrert i arm 1 - Neratinib og everolimus: Større kirurgi =< 28 dager før behandling med everolimus.
• Bare for forsøkspersoner som er registrert i arm 3 - Neratinib og trametinib: albumin mindre enn 3 g/dl.