Neratynib i ewerolimus, palbocyklib lub trametynib w leczeniu pacjentów z opornymi na leczenie, zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi z mutacją/amplifikacją EGFR, mutacją/amplifikacją HER2 lub mutacją HER3/4 lub mutacją KRAS

Kryteria przyjęcia:

• Osoby z zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi, które są oporne na standardowe terapie, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne. Pacjenci z hematologicznym nowotworem złośliwym, w tym chłoniakiem/szpiczakiem, nie będą włączani do tego badania.
• Osoby badane muszą posiadać jedno z poniższych: a. mutacje somatyczne w receptorze ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR, HER2, HER3 i HER4); b. Amplifikacja genu EGFR (pacjenci z wynikiem 3+ w badaniu immunohistochemicznym w kierunku EGFR mogą zostać włączeni do badania, jeśli wyniki amplifikacji genu są niedostępne); c. Amplifikacja genu HER2 (pacjenci z wynikiem 3+ w badaniu immunohistochemicznym na obecność HER-2 mogą zostać włączeni do badania, jeśli wyniki amplifikacji genu są niedostępne); d. mutacja somatyczna w KRAS (pacjenci będą włączeni tylko do grupy leczenia skojarzonego neratynibem i trametynibem).
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja (v) 1.1.
• Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml.
• Płytki >= 100 000/ml.
• Hemoglobina >= 9 g/dl.
• Kreatynina =< 1,5 x górna granica normy (GGN) lub CrCl > 40 ml/min.
• Bilirubina całkowita =< 1,5 X GGN.
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT/transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa [SGOT] w surowicy) i (lub) aminotransferaza alaninowa (AlAT/transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 2,5 x GGN (=< 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby).
• Pacjenci muszą być >= 4 tygodnie po leczeniu jakąkolwiek chemioterapią lub inną eksperymentalną terapią obejmującą środki hormonalne, biologiczne lub ukierunkowane; lub co najmniej 5 okresów półtrwania od środków hormonalnych, biologicznych lub ukierunkowanych, w zależności od tego, który z nich jest krótszy w momencie rozpoczęcia leczenia.
• Kobiety w wieku rozrodczym MUSZĄ mieć ujemny wynik testu na obecność ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (HCG) w surowicy lub moczu, chyba że wcześniej wykonano histerektomię lub menopauzę (zdefiniowaną jako 12 kolejnych miesięcy braku miesiączki). Podczas tego badania uczestniczki nie powinny zachodzić w ciążę ani karmić piersią. Osoby aktywne seksualnie muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji na czas udziału w badaniu oraz przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki neratynibu i ewerolimusu, palbocyklibu lub trametynibu.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania formularza świadomej zgody przed rozpoczęciem badania i wszelkich procedur badawczych.
• Tylko dla pacjentów włączonych do Grupy 1 - Neratynib i ewerolimus: profil lipidowy na czczo: cholesterol mniejszy lub równy 350 mg/dl i trójglicerydy mniejszy lub równy 400 mg/dl.
• Tylko dla pacjentów włączonych do Grupy 1 – Neratynib i ewerolimus: pacjenci przyjmujący leki z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami lub induktorami CYP450 3A4 powinni być odstawieni przez 5 okresów półtrwania przed rozpoczęciem leczenia ewerolimusem.
• Tylko dla pacjentów włączonych do Grupy 2 – Neratynib i palbocyklib: jakakolwiek wcześniejsza neuropatia powinna powrócić do stanu początkowego lub stopnia 1.
• Tylko dla pacjentów włączonych do Grupy 2 – Neratynib i palbocyklib: pacjenci, którzy przyjmują leki z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami lub induktorami CYP450 3A4, powinni być odstawieni przez 5 okresów półtrwania przed rozpoczęciem leczenia palbocyklibem.
• Tylko dla pacjentów włączonych do Grupy 3 – Neratynib i trametynib: wszystkie wysypki skórne (trądzikowe zapalenie skóry, rumień, sucha skóra, wyprysk) powinny mieć stopień 1 na początku leczenia trametynibem.
• Tylko dla pacjentów włączonych do Grupy 3 – Neratynib i trametynib: przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest zbadanie przez okulistę historii chorób siatkówki, zespołu suchego oka lub niewyraźnego widzenia.

Kryteria wyłączenia:

• Osoby w ciąży lub karmiące piersią.
• Znane wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Niezdolność lub niechęć do połykania tabletek.
• Aktywna infekcja wymagająca dożylnego (IV) antybiotyku lub inna niekontrolowana współistniejąca choroba wymagająca hospitalizacji.
• Klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe (GI), które mogą wpływać na wchłanianie, takie jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit. Na przykład, pacjenci powinni mieć usunięte nie więcej niż 50% jelita grubego i brak oznak złego wchłaniania (np. wycięcie żołądka, pomostowanie jelita krętego, przewlekła biegunka, choroba Leśniowskiego-Crohna, zespół złego wchłaniania, gastropareza).
• Niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji.
• Historia incydentu naczyniowo-mózgowego (CVA), zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia.
• Wydłużenie odstępu QT/skorygowanego odstępu QT (QTc) (odstęp QTc > 450 ms u mężczyzn lub > 470 ms u kobiet) przy użyciu metody analizy odstępu QTc Fridericia. W przypadku pacjentów z blokiem odnogi pęczka Hisa (BBB) ​​zostanie zastosowana metoda analizy QTc Rautaharju (QTcR).
• Ma aktywny pierwotny guz mózgu, aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni klinicznie, bez objawów neurologicznych i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed leczeniem próbnym. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba lub choroba, w tym między innymi: objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według NYHA) zgodnie z klasyfikacją NYHA, niestabilna dusznica bolesna, klinicznie istotna arytmia serca; niestabilne lub nieleczone choroby serca lub frakcja wyrzutowa < 50%, jak określono za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub skanu akwizycji z wieloma bramkami (MUGA); cukrzyca (tj. glikemia na czczo > 220 pomimo akceptowalnego przewlekłego leczenia cukrzycy); choroba psychiczna, która ogranicza zgodność z wymaganiami badania, określonymi przez badacza.
• Uczestnictwo we wszelkich innych badaniach klinicznych z użyciem badanego produktu.
• Tylko dla pacjentów włączonych do Grupy 1 – Neratynib i ewerolimus: historia nadwrażliwości na ewerolimus.
• Tylko dla pacjentów włączonych do Grupy 1 - Neratynib i ewerolimus: pacjenci wymagający leczenia lekami immunosupresyjnymi, takimi jak leki przeciw czynnikowi martwicy nowotworu alfa (TNFa) (etanercept, adalimumab), azatiopryna, metotreksat, cyklosporyna itp. z powodu czynnej choroby autoimmunologicznej.
• Tylko dla pacjentów włączonych do Grupy 1 – Neratynib i ewerolimus: Duża operacja =< 28 dni przed rozpoczęciem leczenia ewerolimusem.
• Tylko dla pacjentów włączonych do Grupy 3 – Neratynib i trametynib: albumina poniżej 3 Gm/dl.