Neratinib y everolimus, palbociclib o trametinib en el tratamiento de participantes con tumores sólidos refractarios y avanzados o metastásicos con mutación/amplificación de EGFR, mutación/amplificación de HER2 o mutación de HER3/4 o mutación de KRAS

Criterios de inclusión:

• Sujetos con tumores sólidos avanzados o metastásicos que son refractarios a las terapias estándar que se sabe que brindan un beneficio clínico. Los sujetos con neoplasias malignas hematológicas, incluidos linfoma/mieloma, no se inscribirán en este estudio.
• Los sujetos deben tener uno de los siguientes: a. mutaciones somáticas en el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (EGFR, HER2, HER3 y HER4); b. Amplificación del gen EGFR (los pacientes con más de 3 resultados en las pruebas de inmunohistoquímica para EGFR pueden inscribirse si los resultados de la amplificación del gen no están disponibles); C. Amplificación del gen HER2 (los pacientes con más de 3 resultados en las pruebas de inmunohistoquímica para HER-2 pueden inscribirse si los resultados de la amplificación del gen no están disponibles); d. mutación somática en KRAS (los pacientes se inscribirán solo en el brazo de combinación de neratinib y trametinib).
• Los sujetos deben tener una enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión (v) 1.1.
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1.
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mL.
• Plaquetas >= 100.000/mL.
• Hemoglobina >= 9 g/dL.
• Creatinina =< 1,5 X límite superior normal (LSN) o CrCl >40 ml/min.
• Bilirrubina total =< 1,5 X LSN.
• Aspartato aminotransferasa (AST/transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y/o alanina aminotransferasa (ALT/transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 X ULN (= < 5 X ULN en sujetos con metástasis hepáticas).
• Los sujetos deben estar >= 4 semanas más allá del tratamiento con cualquier quimioterapia u otra terapia de investigación que incluya agentes hormonales, biológicos o dirigidos; o al menos 5 vidas medias de agentes hormonales, biológicos o dirigidos, lo que sea más corto en el momento del inicio del tratamiento.
• Las mujeres en edad fértil DEBEN tener una prueba de gonadotropina coriónica humana (HCG) en suero u orina negativa, a menos que hayan tenido histerectomía previa o menopausia (definida como 12 meses consecutivos de amenorrea). Los sujetos no deben quedar embarazadas ni amamantar durante este estudio. Los sujetos sexualmente activos deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos durante la participación en el estudio y durante los 4 meses posteriores a la última dosis de neratinib y everolimus, palbociclib o trametinib.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar el formulario de consentimiento informado antes del inicio del estudio y cualquier procedimiento del estudio.
• Solo para sujetos inscritos en el Brazo 1 - Neratinib y everolimus: perfil de lípidos en ayunas: colesterol menor o igual a 350 mg/dL y triglicéridos menor o igual a 400 mg/dL.
• Solo para sujetos inscritos en el Grupo 1: Neratinib y everolimus: los pacientes que toman medicamentos con inhibidores o inductores moderados o potentes de CYP450 3A4 deben suspenderse durante 5 semividas antes de comenzar con everolimus.
• Solo para sujetos inscritos en el Grupo 2: Neratinib y palbociclib: cualquier neuropatía previa debe regresar al nivel inicial o al grado 1.
• Solo para sujetos inscritos en el Grupo 2: Neratinib y palbociclib: los pacientes que toman medicamentos con inhibidores o inductores moderados o potentes de CYP450 3A4 deben suspenderse durante 5 semividas antes de comenzar con palbociclib.
• Solo para sujetos inscritos en el Grupo 3 - Neratinib y trametinib: todas las erupciones cutáneas (dermatitis acneiforme, eritema, xerodermia, eczema) deben estar en grado 1 al comenzar el tratamiento con trametinib.
• Solo para sujetos inscritos en el Grupo 3 - Neratinib y trametinib: los antecedentes de trastorno de la retina, síndrome del ojo seco o visión borrosa deben ser evaluados por oftalmología antes de comenzar el tratamiento.

Criterio de exclusión:

• Sujetos que están embarazadas o amamantando.
• Hepatitis B, hepatitis C o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocidas.
• Incapacidad o falta de voluntad para tragar pastillas.
• Infección activa que requiere antibióticos intravenosos (IV) u otra enfermedad intercurrente no controlada que requiere hospitalización.
• Anomalías gastrointestinales (GI) clínicamente significativas que pueden alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos. Por ejemplo, a los sujetos no se les debe extirpar más del 50% del intestino grueso y no deben mostrar signos de malabsorción (p. gastrectomía, bypass ileal, diarrea crónica, enfermedad de Crohn, malabsorción, gastroparesia).
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular (ACV), infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses previos al inicio del tratamiento.
• Prolongación del intervalo QT/QT corregido (QTc) (intervalo QTc > 450 ms para hombres o > 470 ms para mujeres) utilizando el método Fridericia de análisis de QTc. Para los pacientes con bloqueo de rama del haz de His (BBB), se utilizará el método Rautaharju de análisis QTc (QTcR).
• Tiene un tumor cerebral primario activo, metástasis activas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén clínicamente estables sin síntomas neurológicos y que no hayan usado esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
• Enfermedad concurrente no controlada o enfermedad que incluye, entre otros: insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]) según la clasificación de la NYHA, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca clínicamente significativa; condiciones cardíacas inestables o no tratadas o fracción de eyección de < 50% según lo determinado por ecocardiograma (ECHO) o escaneo de adquisición sincronizada múltiple (MUGA); diabetes mellitus (es decir, glucemia en ayunas > 220 a pesar de un tratamiento aceptable para la diabetes crónica); enfermedad psiquiátrica que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio, según lo determine el investigador.
• Participar en cualquier otro ensayo clínico utilizando un producto en investigación.
• Solo para sujetos inscritos en el Brazo 1 - Neratinib y everolimus: antecedentes de hipersensibilidad a everolimus.
• Solo para sujetos inscritos en el Grupo 1 - Neratinib y everolimus: sujetos que requieren terapia con agentes inmunosupresores como agentes anti-factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) (etanercept, adalimumab), azatioprina, metotrexato, ciclosporina, etc. para el trastorno autoinmune activo.
• Solo para sujetos inscritos en el Grupo 1 - Neratinib y everolimus: Cirugía mayor = < 28 días antes del tratamiento con everolimus.
• Solo para sujetos inscritos en el Brazo 3 - Neratinib y trametinib: albúmina inferior a 3 Gm/dL.