同种异体干细胞移植后的 CMV 特异性 T 细胞治疗。
2022年12月19日 更新者：University Hospital, Ghent
CMV 特异性 T 细胞疗法用于治疗 CMV 阳性供体同种异体干细胞移植后复发或难治性 CMV 感染。
病毒感染仍然是同种异体干细胞移植 (SCT) 后发病率和死亡率的重要原因，尤其是在清髓条件化后以及供体抗原不匹配或单倍体相同的情况下。
在所描述的环境中，患者自身的免疫系统已被必要的高度免疫和骨髓消融调节破坏，并且所有针对感染的记忆都已被删除。
因此，存在多种病毒感染和其他传染性生物体感染的高风险。原发性病毒感染和再激活都可能发生，并且患者可能对抗病毒治疗产生耐药性，或者在某些情况下无法获得足够的抗病毒治疗或毒性太大。
在这项研究中，研究人员将针对 CMV，因为难治性 CMV 感染和疾病伴随着极高的死亡率，因此需要开发新的治疗方法。
尽管有可用的抗病毒药物，但相当多的患者在 SCT 后仍面临着对 CMV 再激活控制不足的问题。
因为 CMV 特异性 T 细胞的重建在 SCT 后赋予了对 CMV 疾病发展的保护作用，所以已经尝试通过直接输注 CMV 特异性 T 细胞来恢复抗病毒免疫。
大多数用于 CMV 治疗的临床细胞免疫治疗方案都成功地使用了通过用 CMV 抗原进行体外重复刺激而产生的 CMV 特异性细胞毒性 CD8+ T 细胞系。
尽管已证明有效，但细胞疗法在临床上的使用受到限制，因为该方法费时费力，并且需要专门的设施，以便根据良好的生产规范处理治疗细胞。
此外，仅涉及细胞毒性 CD8+ T 细胞的过继转移后未见持续反应。
这一现象得到以下事实的支持：对潜伏感染的回忆反应取决于 CD4+ T 细胞的存在，以帮助细胞毒性 CD8+ T 细胞。
转移 T 细胞免疫的另一种方法是从 CMV 血清阳性供体的血液中离体分离 Ag 特异性 T 细胞，这是基于在体外用病毒 Ag 刺激后 T 细胞的干扰素 γ (IFN-γ) 分泌，导致 CD4+ T 辅助细胞和细胞毒性 CD8+ CMV 特异性 T 细胞的结合。
使用该策略，开发了用于分离 pp65（CMV 免疫显性蛋白）特异性 T 细胞的短期离体方案。
从那时起，几个中心在临床上使用了该方案，注入少量 pp65 特异性 T 细胞，能够在难治性 CMV 疾病或病毒血症患者的 SCT 后环境中恢复针对 CMV 的保护性 T 细胞免疫。
对于此协议，研究人员已在根特大学医院建立并验证了这种 CMV 特异性 T 细胞生成方法，研究人员将使其可用于其他比利时移植中心。
研究概览
研究类型
介入性
注册 (实际的)
1
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Antwerpen、比利时、2060
- ZNA Stuivenberg
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Brugge、比利时、8000
- AZ Sint-Jan Brugge
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Brussel、比利时、1200
- Cliniques Universitaires Saint Luc
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Brussel、比利时、1090
- Universitair Ziekenhuis Brussel
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Brussel、比利时、1000
- Institut Jules Bordet
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Luik、比利时、4000
- Université de Liège
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Roeselare、比利时、8800
- Heilig Hart Ziekenhuis Roeselare
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Oost-Vlaanderen
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Gent、Oost-Vlaanderen、比利时、9000
- Universitair Ziekenhuis Gent
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
12年 至 71年 (孩子、成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
病人：
- 构成异基因干细胞移植指征的所有基础疾病
- 使用满足以下标准的供体进行同种异体干细胞移植：
- 移植时 CMV 血清阳性和
- 年龄 18-70 岁 3) 具有具有以下特征的 CMV 再激活或原发性感染或疾病： CMV PCR 至少两次阳性并且 CMV 感染在 3 次更昔洛韦成功治疗后复发或可用抗病毒药物治疗难治，定义为如下：CMV PCR 持续阳性 > 抗病毒治疗开始后 14 天检测限或抗病毒治疗开始后 7 天 CMV 病毒载量增加 4) 给予知情同意
捐赠者：
- 与之前干细胞移植的供体相同
- 将对供体进行预筛选，以确定是否存在足够数量的 CMV 特异性 T 细胞：
- 在 CMVpp65 刺激下产生 IFNgamma 的 T 细胞至少是背景水平的两倍（未刺激的细胞）
- 至少测量了 10 个 IFNgamma 阳性 T 细胞事件
- 在 CMVpp65 刺激下产生 IFNgamma 的 T 细胞等于或高于活 CD4+ 和 CD8+ 细胞群的 0.1% 如果供体显示出足够数量的循环 CMV 特异性细胞，根据 2 3) 中描述的测试，仅当供体根据 2 中描述的测试，显示足够数量的循环 CMV 特异性细胞：
- 捐赠者的 CMV IgG 血清学阳性，IgM 阴性或阳性
- 捐赠者已签署捐赠淋巴细胞的知情同意书
- 医生根据选择标准确定捐赠者适合捐赠，符合 KB 附件 II (C-2009/18414)
- 供体的传染病标志物呈阴性，包括 HCV、HBV 和 HIV-NAT 检测：HBs 抗原、HBc/HBs 抗体、梅毒（TPHA 或同等物）、HVC 和 HIV 抗体。
- 应进行额外检测，相关检测呈阴性：疟疾、西尼罗河病毒、锥虫病、HTLV 符合 KB 附件 II (C-2009/18414)
- 单采后 7 天内 HCG 阴性
排除标准：
病人：
- HIV、HCV、HBV阳性（允许接种疫苗后HbSAg阳性）
- 恶性肿瘤或病毒感染以外的疾病严重限制了预期寿命
- 在治疗开始前三周内或预计在治疗后 8 周内使用细胞毒性药物进行细胞减灭
- 除肾功能衰竭外的终末器官衰竭（透析可接受）
- 除正在接受治疗的感染外，不受控制的其他感染
- Karnofsky 性能得分 < 60%
- 患者是不愿在治疗期间和治疗后 12 个月内使用避孕技术的生育男性或女性
- 患者是怀孕或哺乳期的女性
- 患有活动性 aGVHD 3 级或以上的患者
- 严重慢性 GVHD 患者
- 使用皮质类固醇 > 0.5mg/kg 的患者。 患者仍然可以接受治疗剂量的免疫抑制治疗，但这些剂量将逐渐减至尽可能低的剂量，这是 CMV 再激活情况下标准治疗的一部分。
- 在输注前 < 1 个月接受过 ATG 或在输注前 < 1 年接受过 Campath 的患者
- 任何不符合纳入标准的情况
捐赠者：
- 任何不符合纳入标准的情况
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗组
可以获得合适的供体产品的患者将被纳入该方案的治疗组。
治疗包括通过静脉输注给予 CMV 特异性 T 细胞。
根据病毒载量和 GVHD 状态的反应，可以进行第二次和/或第三次给药。
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有源比较器：控制组
研究者无法获得合适的供体产品的患者将被纳入由标准抗病毒治疗组成的对照组。
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按照护理标准继续进行抗病毒治疗。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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研究者可以为其制造符合放行标准的产品并因此可以接收该产品的患者百分比。
大体时间：最后一位患者最后一次随访后 1 年内。
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从满足所有纳入标准且没有任何排除标准的患者和捐赠者开始，以及满足所有单采术前标准的捐赠者。
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最后一位患者最后一次随访后 1 年内。
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就移植物抗宿主病的发生/恶化而言，施用的细胞产品的安全性。
大体时间：最后一位患者最后一次随访后 1 年内。
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评估新发或复发（有（完全康复）病史）2 级或以上急性 GVHD 或显示至少 1 级现有 aGVHD 恶化或出现其他器官受累的患者的频率。
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最后一位患者最后一次随访后 1 年内。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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通过 CMV PCR 的变化或 CMV 疾病的消退来衡量临床疗效。
大体时间：最后一位患者最后一次随访后 1 年内。
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临床疗效已经显示（虽然不是在随机 3 期试验中），但由于这些患者没有替代疗法（除了继续他们已经接受的治疗并且他们没有（更长）反应，这项研究是不是安慰剂或最佳支持治疗对照，而是设计为单臂研究。
然而，通过将所有能够获得该产品的患者纳入治疗组，将无法获得该产品的患者纳入观察组，该研究将能够有一个没有随机化的对照组。
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最后一位患者最后一次随访后 1 年内。
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根据 CTCAE 4.03 评估输液相关的不良事件。
大体时间：最后一位患者最后一次随访后 1 年内。
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最后一位患者最后一次随访后 1 年内。
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探索患者外周血中 CMV 特异性 T 细胞的存在与客观临床反应之间的关系
大体时间：最后一位患者最后一次随访后 1 年内。
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最后一位患者最后一次随访后 1 年内。
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使比利时患者可以使用来自 CMV 阳性供体的 CMV 特异性 T 细胞疗法治疗同种异体干细胞移植后复发或难治性 CMV 感染
大体时间：最后一位患者最后一次随访后 1 年内。
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最后一位患者最后一次随访后 1 年内。
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比较两组抗病毒治疗的耐药性（研究性与观察性）b 测量 CMV PCR 的变化或评估 CMV 疾病的消退。
大体时间：最后一位患者最后一次随访后 1 年内。
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最后一位患者最后一次随访后 1 年内。
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Tessa Kerre, MD, PhD、University Hospital, Ghent
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2016年10月1日
初级完成 (实际的)
2021年12月31日
研究完成 (实际的)
2021年12月31日
研究注册日期
首次提交
2016年10月6日
首先提交符合 QC 标准的
2017年2月23日
首次发布 (实际的)
2017年3月1日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2022年12月21日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2022年12月19日
最后验证
2022年12月1日
更多信息
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