健康志愿者口服 GC4702 的安全性、耐受性和药代动力学研究

该研究将分两部分进行：第 1 部分，主要研究，将是 GC4702 的双盲、随机、安慰剂对照、单递增剂量评估。 第 2 部分将仅在第 1 部分之后进行，并取决于第 1 部分的结果，将包括使用进食/禁食条件随机设计的食物效应队列。

同意的受试者将在给药开始后的 28 天内接受筛选程序。 将在所有受试者的血浆和尿液中评估药代动力学 (PK)（母体药物和主要代谢物）。

第 1 部分：GC4702 或匹配的安慰剂将单剂量口服一次。 队列 3 中的受试者将在 60 分钟内施用单剂 IV GC4419 后 48 小时接受一剂（干粉制剂）口服 GC4702，并在一周后接受一剂（脂质悬浮剂）GC4702。 第 4 组中的受试者将在 60 分钟内单次静脉注射 GC4419 后 48 小时接受单次口服 GC4702（脂质悬浮液制剂）。 队列 4 中的前 8 名受试者按照 GTO-001 协议修正案 1 的要求给药。在批准 GTO-001 协议修正案 2 后，前 8 名先前给药的受试者（仅用水禁食）被认为是用于分析的给药组 4a，并且这个和随后的队列有资格扩展到研究其他剂量条件。 队列 4 及以上将在第 1 天接受单剂 IV GC4419，给药时间超过 60 分钟，然后在 IV 给药后 48 小时接受单剂（脂质悬浮液制剂）口服 GC4702，每个剂量水平在不同和不同的 GC4702 给药条件下。 由医疗监督员酌情决定，并经首席研究员根据可用数据同意，最多可评估 4 个组，其中 GC4702 剂量在队列中固定，但口服摄入条件如下所述进行修改：

1. 仅使用 240 毫升（8 液量盎司）自来水
2. 高热量/高脂肪膳食后用 240 毫升（8 液量盎司）自来水。 分配给进食条件的受试者将根据美国 FDA 指南接受标准膳食，包括高热量/高脂肪膳食，然后给药，总热量为 800-1000，其中 150、250 和 500-600 卡路里来自蛋白质、碳水化合物和脂肪，分别。 对于进食条件，GC4702 将在至少 10 小时的隔夜禁食后给药。 受试者将在 GC4702 给药前 30 分钟开始标准进餐，并被指示在 30 分钟或更短时间内进餐；但是，GC4702 将在用餐开始后 30 分钟内使用 240 毫升（8 液量盎司）的水给药。 给药后至少 4 小时内不允许进食。 除 GC4702 给药前后一小时外，可根据需要允许饮水。 受试者将在研究的每个时期的同一时间接受标准化膳食。
3. 仅含 240 毫升（8 液量盎司）橙汁
4. 用 240 毫升（8 液量盎司）的自来水，然后立即服用单一单位成人剂量的非处方抗酸剂 Rennie® only )，并且可以同时或按顺序评估给药臂，这两个考虑因素由医疗监督员和首席研究员根据可用数据和资源的保证确定。

将测试两种形式的口服 GC4702 药品；两种制剂均为肠溶包衣的 Capsugel Vcap Plus 硬凝胶胶囊，其中包含 (1) 干粉制剂或 (2) 脂质悬浮液制剂。

预计总共将测试 6-7 个剂量组，包括前两个剂量组仅接受单次口服剂量递增的封装干粉 GC4702 制剂，第三组接受单次口服剂量的每一种在单次 IV 剂量的 GC4419 后依次口服 GC4702 制剂，并且 3-4 个后续队列在单次 IV 剂量的 GC4419 后接受单次口服剂量递增剂量的口服封装脂质悬浮液 GC4702 制剂。 根据安全性和 PK 结果，可以在任何一种药物产品制备中添加额外的队列。 有关研究设计的概述，请参见下文。

前两组受试者将仅接受封装的干粉制剂，以评估 GC4702 的急性安全性和口服吸收。 前两个队列各有 6 名受试者，以 4:2 的比例随机分配至活性 GC4702 或匹配的安慰剂组。 在这两个队列中的每一个之后，内部 Galera Therapeutics, Inc.（Galera）研究小组将审查安全数据，然后再进入下一个队列。

第三组受试者将在初始单剂量 IV GC4419 后依次接受两种口服 GC4702 制剂，以允许对两种 GC4702 制剂的生物利用度进行受试者内评估。 在等待该队列的初始安全性和 PK 结果之前，在初始单次剂量 IV GC4419 之后，预计在仅接受单次剂量的 GC4702 封装脂质悬浮液制剂的系列队列中随后的单次剂量增加。

对于队列 3 和 4（修正案 1），每个队列将招募 8 名受试者，以 6:2 的比例随机分配至活性 GC4702 或匹配的安慰剂组。

对于扩展队列 4（修正案 2）、5 人及以上，每个给药组将招募 8 名受试者，以 6:2 的比例随机分配至活性药物组或匹配的安慰剂组。 将受试者分配到开放给药组由研究中心自行决定，该研究中心会考虑受试者的可用性、给药组测试的数量（每组 1-4 个组）以及每个组与组一起评估的顺序。 一旦管理了 GC4702，任何时候都禁止与其他武器交叉。

参加这些队列的所有受试者将首先接受 IV GC4419。 在这些队列中的每一个之后，内部 Galera 研究团队将审查安全性和 PK 数据，然后再进入下一个队列。 根据口服生物利用度的受试者间差异，可以将额外的受试者添加到一个或多个给药队列中。

前哨队列将被纳入队列 1 和队列 3，并在每次 GC4702 剂量后观察 24 小时，并由治疗研究者审查安全数据，然后其他受试者在相关队列中接受预定剂量的 GC4702。 研究单剂量递增部分的受试者还将在选定的 PK 时间点接受心电图 (ECG) 监测，包括估计的 Tmax（预计在 GC4702 剂量后 2-4 小时），以评估两者之间的关系药物暴露于 GC4419/GC4702 与对 QT 间期的影响之间的关系。

第 2 部分：完成研究的单次递增剂量部分后，一组单独的受试者将接受单次剂量的 GC4702（剂量不高于先前发现的具有可接受安全性的剂量），其中一种口服在禁食或进食条件下，在 7 天清除期后，在相反条件（进食或禁食）下，第二次单剂量口服 GC4702，剂量与之前相同。 在食物效应队列中，受试者将以 1:1 的比例随机分配到禁食顺序（即先进食或先禁食）。 对于进食条件，受试者将接受标准膳食。 在食物效应队列中将没有安慰剂剂量或 IV GC4419 剂量