Een onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van oraal toegediende GC4702 bij gezonde vrijwilligers

De studie zal in twee delen worden uitgevoerd: Deel 1, de hoofdstudie, zal een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, enkelvoudig oplopende dosisbeoordeling van GC4702 zijn. Deel 2, dat pas na deel 1 zal worden uitgevoerd en afhankelijk is van de resultaten van deel 1, zal een cohort met voedingseffecten omvatten met een gerandomiseerde opzet van gevoede/nuchtere toestanden.

Instemmende proefpersonen ondergaan screeningprocedures binnen 28 dagen na het begin van de dosering. Farmacokinetiek (PK) (oorspronkelijke stof en belangrijkste metabolieten) zal worden beoordeeld in plasma en urine van alle proefpersonen.

Deel 1: GC4702 of gematchte placebo wordt eenmaal via de mond toegediend voor een enkele dosis. Proefpersonen in cohort 3 krijgen een dosis (droge poederformulering) oraal GC4702 48 uur na een enkele dosis IV GC4419 toegediend gedurende 60 minuten, en een dosis (lipidesuspensieformulering) GC4702 een week later. Proefpersonen in Cohort 4 zullen een enkele dosis (formulering van lipidensuspensie) oraal GC4702 krijgen 48 uur na een enkele dosis IV GC4419 toegediend gedurende 60 minuten. De eerste 8 proefpersonen in cohort 4 worden gedoseerd zoals vereist door GTO-001 protocolamendement 1. Na goedkeuring van GTO-001 protocolamendement 2 worden de eerste 8 eerder gedoseerde proefpersonen (die alleen met water vasten) beschouwd als doseerarm 4a voor de analyse, en deze en volgende cohorten komen in aanmerking voor uitbreiding om te studeren naar andere doseringsomstandigheden. Cohort 4 en hoger krijgen een enkele dosis IV GC4419 op dag 1 toegediend gedurende 60 minuten, gevolgd door een enkele dosis (formulering met lipidensuspensie) oraal GC4702 48 uur na IV dosering, onder variërende en verschillende GC4702-doseringscondities per dosisniveau. Naar goeddunken van Medical Monitor en na instemming van de hoofdonderzoeker op basis van beschikbare gegevens, kunnen maximaal 4 armen worden geëvalueerd, waarbij de GC4702-doses binnen het cohort worden vastgesteld, maar de voorwaarden voor orale inname worden gewijzigd zoals hieronder beschreven:

1. met alleen 240 ml (8 fluid ounces) kraanwater
2. met 240 ml (8 fluid ounces) kraanwater na een calorierijke/vetrijke maaltijd. Proefpersonen die aan de gevoede toestand zijn toegewezen, krijgen een standaardmaaltijd volgens de richtlijnen van de Amerikaanse FDA, bestaande uit een maaltijd met een hoog calorie-/vetgehalte voorafgaand aan de dosering, bestaande uit een totaal aantal calorieën van 800-1000, waarvan 150, 250 en 500-600 calorieën afkomstig zijn van eiwitten, koolhydraten en respectievelijk vet. Voor de gevoede toestand wordt GC4702 toegediend na een nacht vasten van ten minste 10 uur. De proefpersonen beginnen 30 minuten voor de toediening van GC4702 met de standaardmaaltijd en krijgen de instructie om de maaltijd binnen 30 minuten of minder op te eten; de GC4702 wordt echter 30 minuten na het begin van de maaltijd toegediend met 240 ml water. Er mag gedurende ten minste 4 uur na de dosis niet worden gegeten. Water is naar wens toegestaan, behalve één uur voor en na toediening van GC4702. Proefpersonen zullen in elke periode van het onderzoek op hetzelfde tijdstip gestandaardiseerde maaltijden krijgen.
3. met alleen 240 ml sinaasappelsap
4. met 240 ml (8 fluid ounces) kraanwater, onmiddellijk gevolgd door een enkele dosis voor volwassenen van de vrij verkrijgbare antacidum Rennie®. Proefpersonen worden toegewezen aan beschikbare armen (d.w.z. niet alle armen worden in elk cohort getest ), en doseringsarmen kunnen tegelijkertijd of opeenvolgend worden geëvalueerd, beide overwegingen worden bepaald door de medische monitor en de hoofdonderzoeker, zoals gerechtvaardigd door de beschikbare gegevens en bronnen.

Er zullen twee vormen van het orale geneesmiddel GC4702 worden getest; beide formuleringen zijn maagsapresistente Capsugel Vcap Plus harde gelcapsules die (1) een droge poederformulering of (2) een lipidesuspensieformulering bevatten.

Verwacht wordt dat in totaal 6-7 dosiscohorten zullen worden getest, waaronder de eerste twee dosiscohorten die slechts een enkele orale dosis van toenemende doses van de ingekapselde droge poeder GC4702-formulering krijgen, het derde cohort dat een enkele orale dosis krijgt van elk van de orale GC4702-formulering achtereenvolgens na een enkelvoudige i.v. dosis GC4419, en 3-4 opeenvolgende cohorten die een enkelvoudige orale dosis escalerende doses van de orale ingekapselde lipidensuspensie GC4702-formulering kregen na een enkelvoudige i.v. dosis GC4419. Afhankelijk van de veiligheids- en farmacokinetische resultaten kunnen extra cohorten worden toegevoegd bij de bereiding van beide geneesmiddelen. Zie hieronder voor een overzicht van de onderzoeksopzet.

De eerste twee cohorten proefpersonen krijgen alleen de ingekapselde droge poederformulering om de acute veiligheid en orale absorptie van GC4702 te beoordelen. Zes proefpersonen zullen worden ingeschreven in elk van de eerste twee cohorten, gerandomiseerd 4:2 naar actieve GC4702 of gematchte placebo. Na elk van deze twee cohorten zullen de veiligheidsgegevens worden beoordeeld door het interne onderzoeksteam van Galera Therapeutics, Inc. (Galera) alvorens verder te gaan met het volgende cohort.

Het derde cohort proefpersonen zal beide orale formuleringen van GC4702 achtereenvolgens ontvangen, na een initiële enkelvoudige dosis van IV GC4419, om intra-individuele beoordeling van de biologische beschikbaarheid van beide formuleringen van GC4702 mogelijk te maken. In afwachting van de initiële veiligheids- en farmacokinetische resultaten in dit cohort, wordt daaropvolgende escalatie van een enkele dosis verwacht in seriële cohorten die alleen de ingekapselde lipidensuspensieformulering van GC4702 in een enkele dosis ontvangen, na een initiële enkele dosis van IV GC4419.

Voor cohort 3 en 4 (amendement 1) zullen 8 proefpersonen per cohort worden ingeschreven, 6:2 gerandomiseerd naar actieve GC4702 of gematchte placebo.

Voor uitbreidingscohort 4 (amendement 2), 5 en hoger, worden 8 proefpersonen per doseringsarm ingeschreven, 6:2 gerandomiseerd naar actieve of gematchte placebo. Toewijzing van proefpersonen aan open doseringsarmen is naar goeddunken van de onderzoekslocatie, die rekening houdt met de beschikbaarheid van proefpersonen, het aantal doseringsarmtesten (1 - 4 armen per cohort) en de volgorde waarin elke arm wordt geëvalueerd met het cohort. Het oversteken van proefpersonen naar andere armen is te allen tijde verboden nadat GC4702 is toegediend.

Alle proefpersonen die in deze cohorten zijn ingeschreven, krijgen eerst IV GC4419. Na elk van deze cohorten zullen de veiligheids- en farmacokinetische gegevens worden beoordeeld door het interne Galera-onderzoeksteam alvorens verder te gaan met het volgende cohort. Afhankelijk van de interindividuele variabiliteit in orale biologische beschikbaarheid, kunnen extra proefpersonen worden toegevoegd aan een of meer doseringscohorten.

Sentinel-cohorten zullen worden ingeschreven voor cohorten 1 en 3 en zullen gedurende 24 uur na elke dosis GC4702 worden geobserveerd, met veiligheidsgegevens beoordeeld door de behandelend onderzoeker, voordat aanvullende proefpersonen de geplande dosis GC4702 in het relevante cohort krijgen. Proefpersonen in het enkelvoudige dosisgedeelte van het onderzoek zullen ook elektrocardiogram (ECG)-monitoring ondergaan op geselecteerde PK-tijdstippen, om de geschatte Tmax op te nemen (naar verwachting 2-4 uur na een dosis GC4702), om de relatie te beoordelen tussen geneesmiddelblootstelling aan GC4419/GC4702 en effecten op het QT-interval.

Deel 2: Na afronding van het deel van de studie met een enkelvoudige oplopende dosis krijgt een apart cohort proefpersonen een enkele dosis GC4702 (in een dosis die niet hoger is dan eerder een acceptabel veiligheidsprofiel bleek te hebben), met een van de orale geneesmiddelen, onder nuchtere of gevoede omstandigheden, gevolgd, na een wash-outperiode van 7 dagen, van een tweede enkele dosis oraal GC4702, in dezelfde dosis als voorheen, onder de tegenovergestelde toestand (gevoed of nuchter). In het voedseleffectcohort worden de proefpersonen willekeurig 1:1 toegewezen aan de nuchtere-voedingsreeks (d.w.z. eerst gevoed of eerst nuchter). Voor de gevoede toestand krijgen proefpersonen een standaardmaaltijd. Er zal geen placebo- of IV-dosering van GC4419 zijn in het cohort met voedseleffect