Une étude sur l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique du GC4702 administré par voie orale chez des volontaires sains

L'étude sera menée en deux parties : la partie 1, l'étude principale, consistera en une évaluation à double insu, randomisée, contrôlée par placebo et à dose unique croissante de GC4702. La partie 2, qui ne sera menée qu'après la partie 1 et dépendra des résultats de la partie 1, comprendra une cohorte d'effets alimentaires utilisant une conception randomisée de conditions d'alimentation / de jeûne.

Les sujets consentants subiront des procédures de dépistage dans les 28 jours suivant le début du traitement. La pharmacocinétique (PK) (médicament parent et principaux métabolites) sera évaluée dans le plasma et l'urine de tous les sujets.

Partie 1 : GC4702 ou le placebo correspondant sera administré une fois par voie orale pour une dose unique. Les sujets de la cohorte 3 recevront une dose de (formulation de poudre sèche) GC4702 oral 48 heures après une dose unique de GC4419 IV administrée en 60 minutes, et une dose de (formulation de suspension lipidique) GC4702 une semaine plus tard. Les sujets des cohortes 4 recevront une dose unique de (formulation de suspension lipidique) GC4702 par voie orale 48 heures après une dose unique de GC4419 IV administrée pendant 60 minutes. Les 8 premiers sujets de la cohorte 4 reçoivent le dosage requis par l'amendement 1 au protocole GTO-001. Après approbation de l'amendement 2 au protocole GTO-001, les 8 premiers sujets précédemment dosés (à jeun avec de l'eau uniquement) sont considérés comme dosant le bras 4a pour l'analyse, et cette cohorte et les cohortes suivantes deviennent éligibles pour être étendues à d'autres conditions de dosage. La cohorte 4 et plus recevra une dose unique de GC4419 IV le jour 1 administrée pendant 60 minutes, suivie d'une dose unique de (formulation de suspension lipidique) GC4702 oral 48 heures après l'administration IV, dans des conditions de dosage de GC4702 variables et distinctes par niveau de dose. À la discrétion du moniteur médical et après accord de l'investigateur principal sur la base des données disponibles, jusqu'à 4 bras peuvent être évalués, où les doses de GC4702 sont fixées au sein de la cohorte, mais les conditions de prise orale sont modifiées comme décrit ci-dessous :

1. avec 240 ml (8 onces liquides) d'eau du robinet uniquement
2. avec 240 ml (8 onces liquides) d'eau du robinet après un repas riche en calories et en matières grasses. Les sujets assignés à l'état nourri recevront un repas standard selon les directives de la FDA américaine composé d'un repas riche en calories/riche en graisses avant le dosage composé de calories totales de 800 à 1000 dont 150, 250 et 500 à 600 calories proviennent de protéines, de glucides et graisse, respectivement. Pour l'état nourri, GC4702 sera administré après un jeûne nocturne d'au moins 10 heures. Les sujets commenceront le repas standard 30 minutes avant l'administration de GC4702 et seront invités à manger le repas en 30 minutes ou moins ; cependant, le GC4702 sera administré 30 minutes après le début du repas, avec 240 ml (8 onces liquides) d'eau. Aucune nourriture ne sera autorisée pendant au moins 4 heures après la dose. L'eau sera autorisée à volonté sauf pendant une heure avant et après l'administration de GC4702. Les sujets recevront des repas standardisés programmés au même moment à chaque période de l'étude.
3. avec 240 ml (8 onces liquides) de jus d'orange seulement
4. avec 240 ml (8 onces liquides) d'eau du robinet, immédiatement suivi d'une seule dose unitaire adulte de l'antiacide en vente libre Rennie® uniquement Les sujets seront affectés aux bras disponibles (c'est-à-dire que tous les bras ne peuvent pas être testés à chaque cohorte ), et les bras de dosage peuvent être évalués simultanément ou en séquence, les deux considérations étant déterminées par le moniteur médical et l'investigateur principal, comme le justifient les données et les ressources disponibles.

Deux formes du médicament oral GC4702 seront testées ; les deux formulations seront des capsules de gel dur Capsugel Vcap Plus à enrobage entérique contenant (1) une formulation de poudre sèche ou (2) une formulation de suspension lipidique.

Il est prévu qu'un total de 6 à 7 cohortes de doses seront testées, y compris les deux premières cohortes de doses recevant une seule dose orale de doses croissantes de la formulation de poudre sèche encapsulée GC4702, la troisième cohorte recevant une seule dose orale de chacun des formulation orale de GC4702 séquentiellement après une seule dose IV de GC4419, et 3-4 cohortes suivantes recevant une dose orale unique de doses croissantes de la formulation de suspension lipidique orale encapsulée GC4702 après une seule dose IV de GC4419. En fonction de l'innocuité et des résultats pharmacocinétiques, des cohortes supplémentaires peuvent être ajoutées avec l'une ou l'autre des préparations de produits médicamenteux. Voir ci-dessous pour un aperçu de la conception de l'étude.

Les deux premières cohortes de sujets recevront uniquement la formulation de poudre sèche encapsulée, afin d'évaluer l'innocuité aiguë et l'absorption orale du GC4702. Six sujets seront recrutés dans chacune des deux premières cohortes, randomisés 4:2 pour recevoir le GC4702 actif ou un placebo apparié. Après chacune de ces deux cohortes, les données de sécurité seront examinées par l'équipe d'étude interne de Galera Therapeutics, Inc. (Galera) avant de passer à la cohorte suivante.

La troisième cohorte de sujets recevra les deux formulations orales de GC4702, séquentiellement, après une dose unique initiale de GC4419 IV, pour permettre une évaluation intra-sujet de la biodisponibilité des deux formulations de GC4702. Dans l'attente des résultats initiaux d'innocuité et de pharmacocinétique dans cette cohorte, une augmentation ultérieure de la dose unique est prévue dans les cohortes en série recevant uniquement la formulation de suspension lipidique encapsulée de GC4702 en une dose unique, après une dose unique initiale de GC4419 IV.

Pour les cohortes 3 et 4 (Amendement 1), 8 sujets par cohorte seront recrutés, randomisés 6:2 pour recevoir le GC4702 actif ou un placebo apparié.

Pour la cohorte d'expansion 4 (amendement 2), 5 et plus, 8 sujets par bras de dosage seront inscrits, randomisés 6: 2 pour un placebo actif ou apparié. L'affectation des sujets aux bras de dosage ouverts est à la discrétion du site d'investigation, qui tient compte de la disponibilité des sujets, du nombre de tests des bras de dosage (1 à 4 bras par cohorte) et de la séquence dans laquelle chaque bras est évalué avec la cohorte. Le croisement du sujet avec d'autres bras est interdit à tout moment, une fois que GC4702 a été administré.

Tous les sujets inscrits dans ces cohortes recevront d'abord IV GC4419. Après chacune de ces cohortes, les données d'innocuité et de pharmacocinétique seront examinées par l'équipe d'étude interne de Galera avant de passer à la cohorte suivante. En fonction de la variabilité inter-sujets de la biodisponibilité orale, des sujets supplémentaires peuvent être ajoutés à une ou plusieurs cohortes de dosage.

Des cohortes sentinelles seront recrutées pour les cohortes 1 et 3 et seront observées pendant 24 heures après chaque dose de GC4702, avec des données de sécurité examinées par l'investigateur traitant, avant que des sujets supplémentaires ne reçoivent la dose prévue de GC4702 dans la cohorte concernée. Les sujets de la partie à dose unique croissante de l'étude subiront également une surveillance par électrocardiogramme (ECG) à des moments PK sélectionnés, pour inclure le Tmax estimé (prévu à 2-4 heures après une dose de GC4702), pour évaluer la relation entre l'exposition médicamenteuse au GC4419/GC4702 et les effets sur l'intervalle QT.

Partie 2 : Après l'achèvement de la portion à dose unique croissante de l'étude, une cohorte distincte de sujets recevra une dose unique de GC4702 (à une dose non supérieure à celle précédemment jugée avoir un profil d'innocuité acceptable), avec l'une des doses orales médicaments, à jeun ou à jeun, suivie, après une période de sevrage de 7 jours, d'une deuxième dose unique de GC4702 par voie orale, à la même dose qu'avant, dans la condition opposée (à jeun ou à jeun). Dans la cohorte de l'effet alimentaire, les sujets seront assignés au hasard 1: 1 à la séquence nourri-jeûné (c'est-à-dire, soit nourri en premier, soit à jeun en premier). Pour la condition nourrie, les sujets recevront un repas standard. Il n'y aura pas de dosage placebo ou de dosage IV de GC4419 dans la cohorte d'effets alimentaires