Un estudio de seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de GC4702 administrado por vía oral en voluntarios sanos

El estudio se llevará a cabo en dos partes: la Parte 1, el estudio principal, será una evaluación doble ciego, aleatorizada, controlada con placebo y de dosis única ascendente de GC4702. La Parte 2, que se llevará a cabo solo después de la Parte 1 y depende de los resultados de la Parte 1, incluirá una cohorte del efecto de los alimentos utilizando un diseño aleatorio de condiciones de alimentación/ayuno.

Los sujetos que den su consentimiento se someterán a procedimientos de selección dentro de los 28 días posteriores al inicio de la dosificación. La farmacocinética (PK) (fármaco original y metabolitos principales) se evaluará en plasma y orina de todos los sujetos.

Parte 1: GC4702 o el placebo correspondiente se administrarán una vez por vía oral en una sola dosis. Los sujetos de la cohorte 3 recibirán una dosis de GC4702 oral (formulación de polvo seco) 48 horas después de una dosis única de GC4419 IV administrada durante 60 minutos, y una dosis de GC4702 (formulación de suspensión de lípidos) una semana después. Los sujetos de las cohortes 4 recibirán una dosis única de (formulación de suspensión de lípidos) GC4702 oral 48 horas después de una dosis única de GC4419 IV administrada durante 60 minutos. Los primeros 8 Sujetos en la Cohorte 4 son dosificados según lo requerido por la Enmienda 1 del Protocolo GTO-001. Tras la aprobación de la Enmienda 2 del Protocolo GTO-001, los primeros 8 Sujetos previamente dosificados (en ayunas solo con agua) se consideran el brazo de dosificación 4a para el análisis, y esta y las subsiguientes cohortes se vuelven elegibles para la expansión para estudiar a otras condiciones de dosificación. La cohorte 4 en adelante recibirá una dosis única de GC4419 IV el día 1 administrada durante 60 minutos, seguida de una dosis única de GC4702 oral (formulación de suspensión de lípidos) 48 horas después de la dosificación IV, en condiciones de dosificación diferentes y distintas de GC4702 por nivel de dosis. A discreción de Medical Monitor y previo acuerdo del Investigador Principal en base a los datos disponibles, se pueden evaluar hasta 4 brazos, donde las dosis de GC4702 se fijan dentro de la cohorte, pero las condiciones de ingesta oral se modifican como se describe a continuación:

1. con 240 ml (8 onzas líquidas) de agua del grifo solamente
2. con 240 ml (8 onzas líquidas) de agua del grifo después de una comida rica en calorías y grasas. Los sujetos asignados a la condición alimentada recibirán una comida estándar según las pautas de la FDA de los EE. UU. que consiste en una comida alta en calorías/grasa antes de la dosificación que consiste en un total de 800 a 1000 calorías, de las cuales 150, 250 y 500 a 600 calorías provienen de proteínas, carbohidratos y grasa, respectivamente. Para la condición de alimentación, GC4702 se administrará después de un ayuno nocturno de al menos 10 horas. Los sujetos comenzarán la comida estándar 30 minutos antes de la administración de GC4702 y se les indicará que ingieran la comida en 30 minutos o menos; sin embargo, el GC4702 se administrará 30 minutos después del comienzo de la comida, con 240 ml (8 onzas líquidas) de agua. No se permitirá comida durante al menos 4 horas después de la dosis. Se permitirá agua según se desee excepto una hora antes y después de la administración de GC4702. Los sujetos recibirán comidas estandarizadas programadas al mismo tiempo en cada período del estudio.
3. con 240 ml (8 onzas líquidas) de jugo de naranja solamente
4. con 240 ml (8 onzas líquidas) de agua del grifo, seguido inmediatamente de una sola dosis unitaria para adultos del antiácido de venta libre Rennie® únicamente. Los sujetos se asignarán a los brazos disponibles (es decir, no todos los brazos se pueden evaluar en cada cohorte). ), y los brazos de dosificación pueden evaluarse simultáneamente o en secuencia, ambas consideraciones determinadas por el monitor médico y el investigador principal según lo justifiquen los datos y recursos disponibles.

Se probarán dos formas del medicamento oral GC4702; ambas formulaciones serán cápsulas de gel duro Capsugel Vcap Plus con recubrimiento entérico que contienen (1) una formulación de polvo seco o (2) una formulación de suspensión de lípidos.

Se anticipa que se probarán un total de 6-7 cohortes de dosis, incluidas las dos primeras cohortes de dosis que reciben solo una dosis oral única de dosis crecientes de la formulación de polvo seco encapsulado GC4702, la tercera cohorte recibe una dosis oral única de cada uno de formulación oral de GC4702 secuencialmente después de una dosis IV única de GC4419, y 3-4 cohortes posteriores que recibieron una dosis oral única de dosis crecientes de la formulación de suspensión lipídica encapsulada oral GC4702 después de una dosis IV única de GC4419. Dependiendo de la seguridad y los resultados de PK, se pueden agregar cohortes adicionales con cualquiera de las preparaciones de medicamentos. Vea a continuación una descripción general del diseño del estudio.

Las dos primeras cohortes de sujetos recibirán solo la formulación de polvo seco encapsulado, para evaluar la seguridad aguda y la absorción oral de GC4702. Se inscribirán seis sujetos en cada una de las dos primeras cohortes, aleatorizados 4:2 a GC4702 activo o placebo emparejado. Después de cada una de estas dos cohortes, el equipo de estudio interno de Galera Therapeutics, Inc. (Galera) revisará los datos de seguridad antes de pasar a la siguiente cohorte.

La tercera cohorte de sujetos recibirá ambas formulaciones orales de GC4702, secuencialmente, después de una dosis única inicial de GC4419 IV, para permitir la evaluación intra-sujeto de la biodisponibilidad de ambas formulaciones de GC4702. A la espera de los resultados iniciales de seguridad y farmacocinética en esta cohorte, se prevé un aumento de dosis única posterior en cohortes en serie que reciban solo la formulación de suspensión lipídica encapsulada de GC4702 en una dosis única, después de una dosis única inicial de GC4419 IV.

Para las cohortes 3 y 4 (Enmienda 1), se inscribirán 8 sujetos por cohorte, se aleatorizarán 6:2 a GC4702 activo o placebo emparejado.

Para la Cohorte de expansión 4 (Enmienda 2), 5 y más, se inscribirán 8 sujetos por brazo de dosificación, aleatorizados 6:2 a placebo activo o emparejado. La asignación de Sujetos a brazos abiertos de dosificación queda a discreción del sitio de investigación, que considera la disponibilidad de Sujetos, el número de pruebas de brazos de dosificación (1 - 4 brazos por cohorte) y la secuencia en la que se evalúa cada brazo con la cohorte. El cruce de sujetos con otros brazos está prohibido en cualquier momento, una vez que se haya administrado GC4702.

Todos los sujetos inscritos en estas cohortes recibirán primero IV GC4419. Después de cada una de estas cohortes, el equipo de estudio interno de Galera revisará los datos de seguridad y farmacocinética antes de pasar a la siguiente cohorte. Dependiendo de la variabilidad entre sujetos en la biodisponibilidad oral, se pueden agregar sujetos adicionales a una o más cohortes de dosificación.

Se inscribirán cohortes centinela para las cohortes 1 y 3 y se observarán durante 24 horas después de cada dosis de GC4702, con los datos de seguridad revisados ​​por el investigador tratante, antes de que los sujetos adicionales reciban la dosis programada de GC4702 en la cohorte correspondiente. Los sujetos en la porción de dosis única ascendente del estudio también se someterán a un control de electrocardiograma (ECG) en puntos de tiempo PK seleccionados, para incluir el Tmax estimado (que se prevé que sea de 2 a 4 horas después de una dosis de GC4702), para evaluar la relación entre la exposición al fármaco GC4419/GC4702 y los efectos sobre el intervalo QT.

Parte 2: Después de completar la porción de dosis única ascendente del estudio, una cohorte separada de sujetos recibirá una dosis única de GC4702 (a una dosis no más alta que la que previamente se encontró que tiene un perfil de seguridad aceptable), con una de las medicamentos, en ayunas o con alimentos, seguido, después de un período de lavado de 7 días, de una segunda dosis única de GC4702 oral, a la misma dosis que antes, en condiciones opuestas (con alimentos o en ayunas). En la cohorte del efecto de la comida, los sujetos serán asignados al azar 1:1 a la secuencia de alimentación y ayuno (es decir, primero con alimentación o en ayunas primero). Para la condición de alimentación, los sujetos recibirán una comida estándar. No habrá dosificación de placebo o dosificación IV de GC4419 en la cohorte de efectos alimentarios