Tanulmány a szájon át alkalmazott GC4702 biztonságosságáról, tolerálhatóságáról és farmakokinetikájáról egészséges önkénteseknél

A vizsgálat két részből áll: az 1. rész, a fő vizsgálat a GC4702 kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos, egyszeresen növekvő dózisának értékelése lesz. A 2. rész, amely csak az 1. rész után kerül lebonyolításra, és az 1. rész eredményeitől függ, tartalmazni fog egy táplálékhatás-kohortot, amely az etetési/éheztetési körülmények véletlenszerű elrendezését alkalmazza.

A beleegyező alanyok az adagolás megkezdését követő 28 napon belül szűrővizsgálatokon esnek át. A farmakokinetikát (PK) (alapgyógyszer és fő metabolitok) minden alany plazmájában és vizeletében értékelik.

1. rész: A GC4702-t vagy a megfelelő placebót egyszer kell beadni szájon át, egyetlen adagra. A 3. csoportba tartozó alanyok egy adag (száraz por készítmény) orális GC4702-t kapnak 48 órával az intravénás GC4419 egyszeri, 60 percen keresztül történő beadása után, és egy adag (lipidszuszpenziós készítmény) GC4702-t egy héttel később. A 4. csoportba tartozó alanyok egyetlen dózist kapnak (lipidszuszpenziós készítmény) orális GC4702-ből 48 órával az intravénás GC4419 egyszeri adagja 60 percen keresztül történő beadása után. A 4. kohorsz első 8 alanya a GTO-001 protokoll 1. módosításának megfelelően kerül adagolásra. A GTO-001 jegyzőkönyv 2. módosításának jóváhagyása után az első 8 korábban adagolt alany (csak vízzel éheztetett) a 4a adagoló karnak minősül az elemzéshez, és ez és az azt követő kohorszok alkalmassá válnak a vizsgálat más adagolási körülményekre való kiterjesztésére. A 4. és annál idősebb csoport egyetlen adag intravénás GC4419-et kap az 1. napon, 60 percen keresztül, majd egyetlen adag (lipidszuszpenziós készítmény) orális GC4702-t 48 órával az intravénás adagolás után, dózisszintenként változó és eltérő GC4702 adagolási körülmények között. Az Orvosi Monitor belátása szerint és a vezető kutató beleegyezésével a rendelkezésre álló adatok alapján legfeljebb 4 ág értékelhető, ahol a GC4702 dózisok a kohorszon belül rögzítettek, de az orális bevitel feltételei az alábbiak szerint módosulnak:

1. csak 240 ml (8 folyadék uncia) csapvízzel
2. 240 ml (8 folyadék uncia) csapvízzel egy magas kalóriatartalmú/zsíros étkezés után. Az etetett állapotú alanyok az Egyesült Államok FDA-irányelvei szerint standard étkezést kapnak, amely magas kalóriatartalmú/magas zsírtartalmú étkezést tartalmaz az adagolás előtt, amely 800-1000 kalóriát tartalmaz, amelyből 150, 250 és 500-600 kalória fehérjéből, szénhidrátból és zsír, ill. Táplált állapot esetén a GC4702-t legalább 10 órás éjszakai koplalás után kell beadni. Az alanyok a szokásos étkezést 30 perccel a GC4702 beadása előtt kezdik meg, és utasítják őket, hogy 30 percen belül vagy kevesebben egyék meg; azonban a GC4702-t 30 perccel az étkezés megkezdése után kell beadni 240 ml (8 folyadék uncia) vízzel. Az adagolás után legalább 4 órán keresztül nem szabad enni. A víz tetszés szerint engedhető, kivéve egy órát a GC4702 beadása előtt és után. Az alanyok a vizsgálat minden időszakában ugyanabban az időben ütemezett, standardizált étkezést kapnak.
3. csak 240 ml (8 folyadék uncia) narancslével
4. 240 ml (8 folyékony uncia) csapvízzel, majd azonnal egy egységnyi felnőtt adag vény nélkül kapható, csak Rennie® savlekötővel. ), és az adagolókarok egyidejűleg vagy egymás után is értékelhetők, mindkét szempontot az Orvosi Monitor és a Vizsgálóvezető határozta meg, a rendelkezésre álló adatok és források alapján.

Az orális GC4702 gyógyszerkészítmény két formáját fogják tesztelni; mindkét készítmény bélben oldódó bevonatú Capsugel Vcap Plus keménygél kapszula, amely (1) száraz por készítményt vagy (2) lipid szuszpenziós készítményt tartalmaz.

Várhatóan összesen 6-7 dóziskohorsz kerül tesztelésre, beleértve az első két dóziscsoportot, amelyek csak egyetlen orális adagot kapnak a kapszulázott száraz por GC4702 készítményből, a harmadik csoport pedig egyetlen orális adagot kap mindegyikből. orális GC4702 készítmény egymás után egyetlen intravénás GC4419 adag beadása után, és 3-4 egymást követő kohorsz kap egyetlen orális adag növekvő dózisú orális kapszulázott lipidszuszpenziós GC4702 készítményt a GC4419 egyszeri IV dózisa után. A biztonságosságtól és a farmakokinetikai eredményektől függően további kohorszok hozzáadhatók bármelyik gyógyszerkészítményhez. A tanulmányterv áttekintését lásd alább.

Az alanyok első két csoportja csak a kapszulázott száraz por készítményt kapja a GC4702 akut biztonságosságának és orális felszívódásának értékelésére. Hat alanyt vesznek fel az első két kohorsz mindegyikébe, 4:2 arányban randomizálva az aktív GC4702-re vagy a megfelelő placebóra. E két kohorsz mindegyike után a biztonsági adatokat a belső Galera Therapeutics, Inc. (Galera) vizsgálati csoportja felülvizsgálja, mielőtt továbblépne a következő kohorszba.

Az alanyok harmadik csoportja mindkét orális GC4702 készítményt kapja egymás után, a kezdeti egyszeri intravénás GC4419 dózis után, hogy lehetővé tegyék a GC4702 mindkét készítmény biohasznosulásának vizsgálatát az alanyon belül. Amíg ebben a kohorszban megérkeznek a kezdeti biztonságossági és farmakokinetikai eredmények, az ezt követő egyszeri dózis növelése várható azokban a sorozatos kohorszokban, amelyek csak a GC4702 kapszulázott lipidszuszpenziós készítményét kapják egyetlen dózisban, az intravénás GC4419 kezdeti egyszeri dózisa után.

A 3. és 4. kohorszhoz (1. módosítás) kohorszonként 8 alanyt vesznek fel, akiket 6:2 arányban randomizálnak az aktív GC4702-re vagy a megfelelő placebóra.

A 4. kohorsz (2. módosítás), 5-ös és magasabb csoportba, adagolókaronként 8 alanyt vesznek fel, akiket 6:2 arányban randomizálnak az aktív vagy megfelelő placebóra. Az alanyok nyitott adagolási karokhoz való hozzárendelése a vizsgálati hely belátása szerint történik, amely figyelembe veszi az alany elérhetőségét, az adagolókar-tesztek számát (1-4 kar kohorszonként), és azt a sorrendet, amelyben az egyes ágakat a kohorsszal együtt értékelik. A GC4702 beadása után bármikor tilos az alany keresztezése más karokra.

Az ezekbe a kohorszokba beiratkozott összes alany először IV GC4419-et kap. Minden egyes kohorsz után a biztonsági és farmakokinetikai adatokat a belső Galera vizsgálati csoport felülvizsgálja, mielőtt a következő kohorszra lépne. Az orális biohasznosulás egyedek közötti eltérésétől függően további alanyok is hozzáadhatók egy vagy több adagolási csoporthoz.

A Sentinel kohorszokat az 1. és 3. kohorszba beírják, és 24 órán keresztül megfigyelik őket a GC4702 minden egyes adagja után, a biztonságossági adatokat a kezelő vizsgáló felülvizsgálja, mielőtt további alanyok megkapnák a megfelelő kohorszban a GC4702 tervezett adagját. A vizsgálat egyszeri növekvő dózisú részében részt vevő alanyok elektrokardiogram (EKG) monitorozáson is átesnek bizonyos farmakokinetikai időpontokban, beleértve a becsült Tmax értéket is (a GC4702 adagolása után várhatóan 2-4 órával), hogy felmérjék az összefüggést. A GC4419/GC4702 gyógyszerexpozíció és a QT-intervallumra gyakorolt ​​hatás között.

2. rész: A vizsgálat egyszeri növekvő dózisú részének befejezése után az alanyok külön csoportja kap egyetlen adag GC4702-t (a korábban elfogadható biztonsági profillal rendelkező dózisnál nem magasabb dózisban), az egyik orális adaggal. gyógyszerkészítmények, éheztetett vagy táplált körülmények között, majd 7 napos kimosódási periódus után egy második egyszeri orális GC4702 adagot, az előzővel azonos dózisban, ellenkező körülmények között (etetés vagy koplalás). Az ételhatás kohorszban az alanyokat véletlenszerűen 1:1 arányban hozzárendelik az evés-éhgyomorra (azaz vagy evés-először vagy koplalt-először). Táplált állapot esetén az alanyok normál étkezést kapnak. Nem lesz placebo adagolás vagy IV GC4419 adagolás az élelmiszer-hatás kohorszban