En undersøgelse af sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik af oralt administreret GC4702 hos raske frivillige

Studiet vil blive udført i to dele: Del 1, hovedstudiet, vil være en dobbeltblind, randomiseret, placebokontrolleret, enkelt-stigende dosisvurdering af GC4702. Del 2, som først vil blive udført efter del 1 og betinget af resultater fra del 1, vil omfatte en fødevareeffektkohorte ved hjælp af et randomiseret design af fodrede/fastende forhold.

Personer, der giver samtykke, vil gennemgå screeningsprocedurer inden for 28 dage efter start af dosering. Farmakokinetik (PK) (moderlægemiddel og hovedmetabolitter) vil blive vurderet i plasma og urin fra alle forsøgspersoner.

Del 1: GC4702 eller matchet placebo vil blive indgivet én gang gennem munden til en enkelt dosis. Forsøgspersoner i kohorte 3 vil modtage en dosis (tørpulverformulering) oral GC4702 48 timer efter en enkelt dosis IV GC4419 administreret over 60 minutter og en dosis (lipidsuspensionsformulering) GC4702 en uge senere. Forsøgspersoner i kohorter 4 vil modtage en enkelt dosis (lipidsuspensionsformulering) oral GC4702 48 timer efter en enkelt dosis IV GC4419 administreret over 60 minutter. De første 8 forsøgspersoner i kohorte 4 doseres som krævet af GTO-001 Protocol Amendment 1. Efter godkendelse af GTO-001 Protocol Amendment 2 betragtes de første 8 tidligere doserede forsøgspersoner (fastede kun med vand) som doseringsarm 4a til analysen, og denne og efterfølgende kohorter bliver berettiget til udvidelse for at studere til andre doseringsbetingelser. Kohorte 4 og opefter vil modtage en enkelt dosis IV GC4419 på dag 1 administreret over 60 minutter, efterfulgt af en enkelt dosis (lipidsuspensionsformulering) oral GC4702 48 timer efter IV-dosering under varierende og særskilte GC4702-doseringsbetingelser pr. dosisniveau. Efter Medicinsk Monitors skøn og efter aftale med Principal Investigator baseret på tilgængelige data, kan op til 4 arme evalueres, hvor GC4702-doser er fastsat inden for kohorten, men orale indtagelsesbetingelser ændres som beskrevet nedenfor:

1. med kun 240 ml (8 fluid ounces) postevand
2. med 240 ml (8 fluid ounces) postevand efter et måltid med højt kalorieindhold/fedtindhold. Forsøgspersoner, der er tildelt den fodrede tilstand, vil modtage et standardmåltid i henhold til U.S. FDA-retningslinjer bestående af et måltid med højt kalorieindhold/højt fedtindhold før dosering bestående af samlede kalorier på 800-1000, hvoraf 150, 250 og 500-600 kalorier er fra protein, kulhydrat og henholdsvis fedt. For den fodrede tilstand vil GC4702 blive administreret efter en faste natten over på mindst 10 timer. Forsøgspersonerne vil starte standardmåltidet 30 minutter før administration af GC4702 og vil blive instrueret i at spise måltidet inden for 30 minutter eller mindre; GC4702 vil dog blive administreret 30 minutter efter måltidets start med 240 ml (8 fluid ounces) vand. Ingen mad er tilladt i mindst 4 timer efter dosis. Vand tillades som ønsket med undtagelse af en time før og efter GC4702-administration. Forsøgspersonerne vil modtage standardiserede måltider planlagt på samme tidspunkt i hver periode af undersøgelsen.
3. med kun 240 ml (8 fluid ounces) appelsinjuice
4. med 240 ml (8 fluid ounces) postevand, umiddelbart efterfulgt af en enkelt voksendosis af det håndkøbs-antacida Rennie®. Forsøgspersoner vil blive tildelt tilgængelige arme (dvs. ikke alle arme bliver muligvis testet i hver kohorte ), og doseringsarme kan evalueres sideløbende eller i rækkefølge, begge overvejelser bestemt af den medicinske monitor og den primære efterforsker som berettiget af tilgængelige data og ressourcer.

To former for det orale GC4702-lægemiddel vil blive testet; begge formuleringer vil være enterisk coatet Capsugel Vcap Plus hård gelkapsel indeholdende (1) en tørpulverformulering eller (2) lipidsuspensionsformulering.

Det forventes, at i alt 6-7 dosiskohorter vil blive testet, inklusive de to første dosiskohorter, der kun modtager en enkelt oral dosis af eskalerende doser af den indkapslede tørpulver GC4702-formulering, den tredje kohorte modtager en enkelt oral dosis af hver af oral GC4702-formulering sekventielt efter en enkelt IV-dosis af GC4419, og 3-4 efterfølgende kohorter, der modtog en enkelt oral dosis af eskalerende doser af den orale indkapslede lipidsuspension GC4702-formulering efter en enkelt IV-dosis af GC4419. Afhængigt af sikkerheds- og farmakokinetiske resultater kan yderligere kohorter tilføjes med begge lægemiddelpræparater. Se nedenfor for en oversigt over studiedesign.

De første to kohorter af forsøgspersoner vil kun modtage den indkapslede tørpulverformulering for at vurdere akut sikkerhed og oral absorption af GC4702. Seks forsøgspersoner vil blive tilmeldt hver af de to første kohorter, randomiseret 4:2 til aktiv GC4702 eller matchet placebo. Efter hver af disse to kohorter vil sikkerhedsdata blive gennemgået af det interne Galera Therapeutics, Inc. (Galera) undersøgelsesteam, før de fortsætter til den næste kohorte.

Den tredje gruppe af forsøgspersoner vil modtage begge orale formuleringer af GC4702, sekventielt, efter en indledende enkelt dosis af IV GC4419, for at muliggøre intra-individuel vurdering af biotilgængeligheden af ​​begge formuleringer af GC4702. I afventning af initial sikkerhed og PK-resultater i denne kohorte, forventes efterfølgende eskalering af enkeltdosis i serielle kohorter, der kun modtager den indkapslede lipidsuspensionsformulering af GC4702 i en enkelt dosis efter en indledende enkelt dosis af IV GC4419.

For kohorte 3 og 4 (ændringsforslag 1) vil 8 forsøgspersoner pr. kohorte blive tilmeldt, randomiseret 6:2 til aktiv GC4702 eller matchet placebo.

Til udvidelse af kohorte 4 (ændringsforslag 2), 5 og opefter vil 8 forsøgspersoner pr. doseringsarm blive indskrevet, randomiseret 6:2 til aktiv eller matchet placebo. Tildeling af forsøgspersoner til åbne doseringsarme er efter undersøgelsesstedets skøn, som tager emnets tilgængelighed i betragtning, antallet af doseringsarme (1 - 4 arme pr. kohorte) og rækkefølgen, i hvilken hver arm evalueres med kohorten. Overflytning til andre arme er til enhver tid forbudt, når først GC4702 er blevet administreret.

Alle emner, der er tilmeldt disse kohorter, vil først modtage IV GC4419. Efter hver af disse kohorter vil sikkerheds- og farmakokinetiske data blive gennemgået af det interne Galera-undersøgelsesteam, før det går videre til den næste kohorte. Afhængigt af den inter-individuelle variabilitet i oral biotilgængelighed, kan yderligere forsøgspersoner tilføjes til en eller flere doseringskohorter.

Sentinel-kohorter vil blive tilmeldt kohorte 1 og 3 og vil blive observeret i 24 timer efter hver dosis af GC4702, med sikkerhedsdata gennemgået af den behandlende investigator, før yderligere forsøgspersoner modtager den planlagte dosis af GC4702 i den relevante kohorte. Forsøgspersoner i den enkelt-stigende dosis del af undersøgelsen vil også gennemgå elektrokardiogram (EKG) monitorering på udvalgte PK-tidspunkter, for at inkludere den estimerede Tmax, (forventet at være 2-4 timer efter en dosis af GC4702), for at vurdere sammenhængen mellem lægemiddeleksponering for GC4419/GC4702 og virkninger på QT-intervallet.

Del 2: Efter afslutning af den enkelt-stigende dosis del af undersøgelsen, vil en separat gruppe af forsøgspersoner modtage en enkelt dosis GC4702 (i en dosis, der ikke er højere end tidligere fundet at have en acceptabel sikkerhedsprofil), med en af ​​de orale lægemiddelprodukter, under fastende eller fodrede forhold, efterfulgt, efter en 7-dages udvaskningsperiode, af en anden enkeltdosis af oral GC4702, i samme dosis som før, under den modsatte tilstand (mad eller fastende). I fødevareeffekt-kohorten vil forsøgspersoner blive tilfældigt tildelt 1:1 til den fodres-fastende sekvens (dvs. enten fodres-først eller fastende-først). For den fodrede tilstand vil forsøgspersonerne modtage et standardmåltid. Der vil ikke være placebo-dosering eller IV GC4419-dosering i fødevareeffekt-kohorten