Um estudo da segurança, tolerabilidade e farmacocinética do GC4702 administrado por via oral em voluntários saudáveis

O estudo será conduzido em duas partes: Parte 1, o estudo principal, será uma avaliação de dose única ascendente, duplo-cega, randomizada, controlada por placebo de GC4702. A Parte 2, que será conduzida somente após a Parte 1 e dependente dos resultados da Parte 1, incluirá uma coorte de efeito alimentar usando um projeto aleatório de condições de alimentação/jejum.

Os indivíduos que consentirem serão submetidos a procedimentos de triagem dentro de 28 dias após o início da dosagem. A farmacocinética (PK) (fármaco original e principais metabólitos) será avaliada no plasma e na urina de todos os indivíduos.

Parte 1: GC4702 ou placebo correspondente será administrado uma vez por via oral em dose única. Os indivíduos da Coorte 3 receberão uma dose de (formulação de pó seco) GC4702 oral 48 horas após uma dose única de GC4419 IV administrada durante 60 minutos e uma dose de (formulação de suspensão lipídica) GC4702 uma semana depois. Os indivíduos nas Coortes 4 receberão uma dose única de (formulação de suspensão lipídica) GC4702 oral 48 horas após uma dose única de GC4419 IV administrada durante 60 minutos. Os primeiros 8 Indivíduos na Coorte 4 são dosados ​​conforme exigido pela Emenda 1 do Protocolo GTO-001. Após a aprovação da Emenda 2 do Protocolo GTO-001, os primeiros 8 Indivíduos previamente dosados ​​(em jejum apenas com água) são considerados o braço de dosagem 4a para a análise, e esta e as coortes subsequentes tornam-se elegíveis para expansão para estudar outras condições de dosagem. A coorte 4 e superior receberá uma dose única de GC4419 IV no Dia 1 administrado durante 60 minutos, seguida por uma dose única de (formulação de suspensão lipídica) GC4702 oral 48 horas após a dosagem IV, sob condições de dosagem variadas e distintas de GC4702 por nível de dose. A critério do Monitor Médico e mediante acordo do Investigador Principal com base nos dados disponíveis, até 4 braços podem ser avaliados, onde as doses de GC4702 são fixadas dentro da coorte, mas as condições de ingestão oral são modificadas conforme descrito abaixo:

1. apenas com 240 mL (8 onças fluidas) de água da torneira
2. com 240 mL (8 onças fluidas) de água da torneira após uma refeição rica em calorias/gorduras. Os indivíduos designados para a condição alimentados receberão uma refeição padrão de acordo com as diretrizes da FDA dos EUA, consistindo em uma refeição com alto teor calórico/gordo antes da dosagem, consistindo em um total de calorias de 800-1.000, das quais 150, 250 e 500-600 calorias são de proteínas, carboidratos e gordura, respectivamente. Para a condição de alimentado, o GC4702 será administrado após um jejum noturno de pelo menos 10 horas. Os indivíduos iniciarão a refeição padrão 30 minutos antes da administração do GC4702 e serão instruídos a comer a refeição em 30 minutos ou menos; no entanto, o GC4702 será administrado 30 minutos após o início da refeição, com 240 mL (8 onças fluidas) de água. Nenhum alimento será permitido por pelo menos 4 horas após a dose. A água será permitida conforme desejado, exceto por uma hora antes e depois da administração do GC4702. Os indivíduos receberão refeições padronizadas programadas no mesmo horário em cada período do estudo.
3. apenas com 240 mL (8 onças fluidas) de suco de laranja
4. com 240 mL (8 onças fluidas) de água da torneira, imediatamente seguido por uma dose única para adultos do antiácido de venda livre Rennie® somente Os indivíduos serão designados para os braços disponíveis (ou seja, nem todos os braços podem ser testados em cada coorte ), e os braços de dosagem podem ser avaliados simultaneamente ou em sequência, ambas as considerações determinadas pelo Monitor Médico e pelo Investigador Principal, conforme garantido pelos dados e recursos disponíveis.

Duas formas do medicamento oral GC4702 serão testadas; ambas as formulações serão cápsulas de gel duro Capsugel Vcap Plus com revestimento entérico contendo (1) uma formulação de pó seco ou (2) formulação de suspensão lipídica.

Prevê-se que um total de 6-7 coortes de dose será testado, incluindo as duas primeiras coortes de dose recebendo apenas uma dose oral única de doses crescentes da formulação GC4702 em pó seco encapsulado, a terceira coorte recebendo uma dose oral única de cada um de formulação oral GC4702 sequencialmente após uma única dose IV de GC4419 e 3-4 coortes subsequentes recebendo uma única dose oral de doses crescentes da formulação oral encapsulada de suspensão lipídica GC4702 após uma única dose IV de GC4419. Dependendo dos resultados de segurança e farmacocinética, coortes adicionais podem ser adicionadas com qualquer preparação de medicamento. Veja abaixo uma visão geral do desenho do estudo.

As duas primeiras coortes de indivíduos receberão apenas a formulação de pó seco encapsulado, para avaliar a segurança aguda e a absorção oral do GC4702. Seis indivíduos serão inscritos em cada uma das duas primeiras coortes, randomizados 4:2 para GC4702 ativo ou placebo correspondente. Após cada uma dessas duas coortes, os dados de segurança serão revisados ​​pela equipe de estudo interna da Galera Therapeutics, Inc. (Galera) antes de prosseguir para a próxima coorte.

A terceira coorte de sujeitos receberá ambas as formulações orais de GC4702, sequencialmente, após uma dose única inicial de IV GC4419, para permitir a avaliação intra-sujeito da biodisponibilidade de ambas as formulações de GC4702. Enquanto se aguarda os resultados iniciais de segurança e farmacocinética nesta coorte, o escalonamento subsequente de dose única é antecipado em coortes em série que recebem apenas a formulação de suspensão lipídica encapsulada de GC4702 em uma dose única, após uma dose única inicial de GC4419 IV.

Para as coortes 3 e 4 (Emenda 1), 8 indivíduos por coorte serão inscritos, randomizados 6:2 para GC4702 ativo ou placebo correspondente.

Para expansão da Coorte 4 (Emenda 2), 5 e superior, 8 indivíduos por braço de dosagem serão inscritos, randomizados 6:2 para placebo ativo ou correspondente. A atribuição de Sujeitos a braços de dosagem abertos fica a critério do centro de investigação, que considera a disponibilidade do Sujeito, o número de testes de braços de dosagem (1 - 4 braços por coorte) e a sequência na qual cada braço é avaliado com a coorte. A passagem do sujeito para outros braços é proibida a qualquer momento, uma vez que o GC4702 tenha sido administrado.

Todos os indivíduos inscritos nessas coortes receberão primeiro IV GC4419. Após cada uma dessas coortes, os dados de segurança e farmacocinética serão revisados ​​pela equipe de estudo interna do Galera antes de prosseguir para a próxima coorte. Dependendo da variabilidade entre indivíduos na biodisponibilidade oral, indivíduos adicionais podem ser adicionados a uma ou mais coortes de dosagem.

As coortes sentinela serão inscritas para as Coortes 1 e 3 e serão observadas por 24 horas após cada dose de GC4702, com dados de segurança revisados ​​pelo investigador responsável pelo tratamento, antes que indivíduos adicionais recebam a dose programada de GC4702 na coorte relevante. Os indivíduos na porção de dose única ascendente do estudo também passarão por monitoramento de eletrocardiograma (ECG) em pontos de tempo PK selecionados, para incluir o Tmax estimado (previsto para 2-4 horas após uma dose de GC4702), para avaliar a relação entre a exposição ao medicamento GC4419/GC4702 e os efeitos no intervalo QT.

Parte 2: Após a conclusão da porção de dose ascendente única do estudo, uma coorte separada de indivíduos receberá uma dose única de GC4702 (em uma dose não superior à anteriormente considerada como tendo um perfil de segurança aceitável), com um dos medicamentos, em condições de jejum ou alimentados, seguidos, após um período de washout de 7 dias, de uma segunda dose única de GC4702 oral, na mesma dose anterior, sob condição oposta (alimentados ou em jejum). Na coorte de efeito alimentar, os indivíduos serão designados aleatoriamente 1:1 para a sequência de jejum alimentado (ou seja, alimentado primeiro ou em jejum primeiro). Para a condição de alimentados, os indivíduos receberão uma refeição padrão. Não haverá dosagem de placebo ou dosagem IV de GC4419 na coorte de efeito alimentar