En studie av sikkerheten, toleransen og farmakokinetikken til oralt administrert GC4702 hos friske frivillige

Studien vil bli utført i to deler: Del 1, hovedstudien, vil være en dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert, enkeltstigende dosevurdering av GC4702. Del 2, som vil bli utført først etter del 1 og betinget av resultater fra del 1, vil inkludere en kohort med mateffekt ved bruk av et randomisert design av mat/fastende forhold.

Personer som samtykker, vil gjennomgå screeningsprosedyrer innen 28 dager etter start av dosering. Farmakokinetikk (PK) (modermedikament og hovedmetabolitter) vil bli vurdert i plasma og urin fra alle forsøkspersoner.

Del 1: GC4702 eller matchet placebo vil bli administrert én gang gjennom munnen for en enkelt dose. Forsøkspersonene i kohort 3 vil motta en dose (tørrpulverformulering) oral GC4702 48 timer etter en enkeltdose IV GC4419 administrert over 60 minutter, og en dose (lipidsuspensjonsformulering) GC4702 én uke senere. Forsøkspersoner i kohorter 4 vil motta en enkeltdose (lipidsuspensjonsformulering) oral GC4702 48 timer etter en enkeltdose IV GC4419 administrert over 60 minutter. De første 8 forsøkspersonene i kohort 4 doseres slik det kreves av GTO-001 Protocol Amendment 1. Etter godkjenning av GTO-001 Protocol Amendment 2, blir de første 8 tidligere doserte forsøkspersonene (fastet kun med vann) ansett som doseringsarm 4a for analysen, og denne og påfølgende kohorter blir kvalifisert for utvidelse for å studere til andre doseringsforhold. Kohort 4 og oppover vil motta en enkeltdose IV GC4419 på dag 1 administrert over 60 minutter, etterfulgt av en enkeltdose (lipidsuspensjonsformulering) oral GC4702 48 timer etter IV-dosering, under varierende og distinkte GC4702-doseringsbetingelser per dosenivå. Etter medisinsk monitors skjønn og etter avtale med hovedetterforskeren basert på tilgjengelige data, kan opptil 4 armer evalueres, der GC4702-doser er fastsatt innenfor kohorten, men orale inntaksbetingelser endres som beskrevet nedenfor:

1. med kun 240 ml (8 fluid ounces) vann fra springen
2. med 240 ml (8 fluid ounces) vann fra springen etter et måltid med høyt kalori/fett. Forsøkspersoner som er tilordnet mattilstanden vil motta et standardmåltid i henhold til amerikanske FDA-retningslinjer bestående av måltid med høyt kalori/rikt fett før dosering bestående av totale kalorier på 800-1000, hvorav 150, 250 og 500-600 kalorier er fra protein, karbohydrater og henholdsvis fett. For matet tilstand vil GC4702 bli administrert etter en faste over natten på minst 10 timer. Forsøkspersonene vil starte standardmåltidet 30 minutter før administrering av GC4702, og vil bli bedt om å spise måltidet innen 30 minutter eller mindre; GC4702 vil imidlertid bli administrert 30 minutter etter starten av måltidet, med 240 ml (8 fluid ounces) vann. Ingen mat er tillatt i minst 4 timer etter dosering. Vann vil tillates som ønsket bortsett fra én time før og etter GC4702-administrasjon. Forsøkspersonene vil motta standardiserte måltider planlagt på samme tid i hver periode av studien.
3. med kun 240 ml (8 fluid ounces) appelsinjuice
4. med 240 ml (8 fluid ounces) vann fra springen, umiddelbart etterfulgt av en enkelt voksendose av det reseptfrie syrenøytraliserende middelet Rennie®. Forsøkspersoner vil bli tildelt tilgjengelige armer (dvs. ikke alle armer kan testes i hver kohort). ), og doseringsarmer kan evalueres samtidig, eller i rekkefølge, begge hensyn bestemt av den medisinske monitoren og hovedetterforskeren i henhold til tilgjengelige data og ressurser.

To former for oralt GC4702-legemiddel vil bli testet; begge formuleringene vil være enterisk belagt Capsugel Vcap Plus hard gelkapsel som inneholder (1) en tørrpulverformulering eller (2) lipidsuspensjonsformulering.

Det forventes at totalt 6-7 dosekohorter vil bli testet, inkludert de to første dosekohortene som kun mottar en enkelt oral dose med eskalerende doser av den innkapslede tørrpulver GC4702-formuleringen, den tredje gruppen får en enkelt oral dose av hver av oral GC4702-formulering sekvensielt etter en enkelt IV-dose av GC4419, og 3-4 påfølgende kohorter som mottok en enkelt oral dose med eskalerende doser av den orale innkapslede lipidsuspensjonen GC4702-formuleringen etter en enkelt IV-dose av GC4419. Avhengig av sikkerhet og PK-resultater, kan ytterligere kohorter legges til med begge legemiddelpreparater. Se nedenfor for en oversikt over studiedesign.

De to første kohortene av forsøkspersoner vil kun motta den innkapslede tørrpulverformuleringen, for å vurdere akutt sikkerhet og oral absorpsjon av GC4702. Seks forsøkspersoner vil bli registrert i hver av de to første kohortene, randomisert 4:2 til aktiv GC4702 eller matchet placebo. Etter hver av disse to kohortene vil sikkerhetsdata bli gjennomgått av det interne Galera Therapeutics, Inc. (Galera) studieteamet før det går videre til neste kohort.

Den tredje gruppen av forsøkspersoner vil motta begge orale formuleringer av GC4702, sekvensielt, etter en innledende enkeltdose av GC4419, for å tillate intra-individuell vurdering av biotilgjengeligheten til begge formuleringene av GC4702. I påvente av initial sikkerhet og PK-resultater i denne kohorten, forventes påfølgende enkeltdoseeskalering i seriekohorter som kun mottar den innkapslede lipidsuspensjonsformuleringen av GC4702 med en enkeltdose, etter en initial enkeltdose med IV GC4419.

For kohort 3 og 4 (endring 1) vil 8 forsøkspersoner per kohort bli registrert, randomisert 6:2 til aktiv GC4702 eller matchet placebo.

For utvidelse av kohort 4 (endring 2), 5 og oppover, vil 8 forsøkspersoner per doseringsarm bli registrert, randomisert 6:2 til aktiv eller matchet placebo. Tildeling av forsøkspersoner til åpne doseringsarmer er etter undersøkelsesstedets skjønn, som vurderer forsøkspersonens tilgjengelighet, antall doseringsarmtester (1 - 4 armer per kohort), og rekkefølgen der hver arm evalueres med kohorten. Overgang til andre armer er forbudt når som helst etter at GC4702 er administrert.

Alle fag som er påmeldt i disse kohortene vil først motta IV GC4419. Etter hver av disse kohortene vil sikkerhets- og PK-data bli gjennomgått av det interne Galera-studieteamet før det går videre til neste kohort. Avhengig av variasjonen mellom individene i oral biotilgjengelighet, kan ytterligere individer legges til en eller flere doseringskohorter.

Sentinel-kohorter vil bli registrert for kohorter 1 og 3 og vil bli observert i 24 timer etter hver dose av GC4702, med sikkerhetsdata gjennomgått av den behandlende etterforskeren, før flere forsøkspersoner får den planlagte dosen av GC4702 i den relevante kohorten. Forsøkspersoner i den enkelt-stigende dosedelen av studien vil også gjennomgå elektrokardiogram (EKG) overvåking ved utvalgte PK-tidspunkter, for å inkludere estimert Tmax, (forventet å være 2-4 timer etter en dose av GC4702), for å vurdere sammenhengen mellom legemiddeleksponering for GC4419/GC4702 og effekter på QT-intervallet.

Del 2: Etter fullføring av den enkelt-stigende dosedelen av studien, vil en separat gruppe av forsøkspersoner motta en enkeltdose av GC4702 (med en dose som ikke er høyere enn tidligere funnet å ha en akseptabel sikkerhetsprofil), med en av de orale medikamentprodukter, under fastende eller matede forhold, fulgt, etter en 7-dagers utvaskingsperiode, av en andre enkeltdose av oral GC4702, i samme dose som før, under motsatt tilstand (matet eller fastende). I mateffekt-kohorten vil forsøkspersonene bli tilfeldig tildelt 1:1 til matet-faste-sekvensen (dvs. enten matet først eller fastet først). For matet tilstand vil forsøkspersonene motta et standardmåltid. Det vil ikke være noen placebo-dosering eller IV GC4419-dosering i mateffekt-kohorten