Studie bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky perorálně podávaného GC4702 u zdravých dobrovolníků

Studie bude provedena ve dvou částech: Část 1, hlavní studie, bude dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované hodnocení GC4702 s jednou stoupající dávkou. Část 2, která bude provedena až po části 1 a bude záviset na výsledcích z části 1, bude zahrnovat kohortu s efektem jídla využívající náhodný návrh podmínek nasycení/lačno.

Souhlasící subjekty podstoupí screeningové procedury do 28 dnů od začátku dávkování. Farmakokinetika (PK) (mateřské léčivo a hlavní metabolity) bude hodnocena v plazmě a moči všech subjektů.

Část 1: GC4702 nebo odpovídající placebo budou podávány jednou ústy pro jednu dávku. Subjekty v kohortě 3 dostanou dávku (formulace suchého prášku) perorálně GC4702 48 hodin po jediné dávce IV GC4419 podané během 60 minut a dávku (formulace lipidové suspenze) GC4702 o týden později. Subjekty v kohortách 4 dostanou jednu dávku (formulace lipidové suspenze) orálně GC4702 48 hodin po jediné dávce IV GC4419 podané během 60 minut. Prvním 8 subjektům v kohortě 4 se dávkuje podle požadavků Dodatku 1 protokolu GTO-001. Po schválení Dodatku 2 protokolu GTO-001 je prvních 8 dříve dávkovaných subjektů (pouze s vodou) považováno za dávkovači rameno 4a pro analýzu, a tato a následující kohorty se stanou způsobilými pro expanzi za účelem studia na jiné podmínky dávkování. Kohorta 4 a vyšší obdrží jednu dávku IV GC4419 v den 1 podanou během 60 minut, následovanou jednou dávkou (formulace lipidové suspenze) perorálně GC4702 48 hodin po IV dávkování, za různých a odlišných podmínek dávkování GC4702 na úroveň dávky. Podle uvážení lékařského monitoru a po dohodě s hlavním zkoušejícím na základě dostupných údajů lze hodnotit až 4 ramena, kde jsou dávky GC4702 v rámci kohorty fixní, ale podmínky perorálního příjmu jsou upraveny, jak je popsáno níže:

1. pouze s 240 ml (8 tekutých uncí) vody z vodovodu
2. s 240 ml (8 tekutých uncí) vody z vodovodu po jídle s vysokým obsahem kalorií/vysokým obsahem tuku. Subjekty přiřazené ke sytému stavu dostanou standardní jídlo podle směrnic FDA v USA sestávající z vysoce kalorického/vysokotučného jídla před dávkováním skládajícího se z celkových kalorií 800-1000, z nichž 150, 250 a 500-600 kalorií pochází z bílkovin, sacharidů a tuku, resp. V případě sytého stavu bude GC4702 podáván po celonočním hladovění trvajícím alespoň 10 hodin. Subjekty začnou se standardním jídlem 30 minut před podáním GC4702 a budou instruováni, aby jídlo snědli za 30 minut nebo méně; GC4702 však bude podán 30 minut po začátku jídla s 240 ml (8 tekutých uncí) vody. Minimálně 4 hodiny po dávce nebude povoleno žádné jídlo. Voda bude povolena podle potřeby s výjimkou jedné hodiny před a po podání GC4702. Subjekty budou dostávat standardizovaná jídla naplánovaná ve stejnou dobu v každém období studie.
3. pouze s 240 ml (8 tekutých uncí) pomerančové šťávy
4. s 240 ml (8 tekutých uncí) vody z vodovodu, okamžitě následovanou jednou jednotkovou dávkou volně prodejného antacida pro dospělého, Rennie® pouze Subjekty budou zařazeny do dostupných ramen (tj. ne všechna ramena mohou být testována v každé kohortě ) a dávkovači ramena mohou být hodnocena současně nebo postupně, přičemž obě úvahy určí lékařský monitor a hlavní zkoušející, jak to odůvodňují dostupná data a zdroje.

Budou testovány dvě formy perorálního léčivého produktu GC4702; obě formulace budou entericky potažené kapsle Capsugel Vcap Plus z tvrdého gelu obsahující (1) suchou práškovou formulaci nebo (2) formulaci lipidové suspenze.

Předpokládá se, že bude testováno celkem 6-7 dávkových kohort, včetně prvních dvou dávkových kohort, které obdrží pouze jednu orální dávku eskalujících dávek zapouzdřeného suchého prášku GC4702, třetí kohorta dostane jednu perorální dávku každého z perorální formulace GC4702 sekvenčně po jedné IV dávce GC4419 a 3-4 následné kohorty dostávající jednu perorální dávku eskalujících dávek perorální formulace GC4702 ve formě enkapsulované lipidové suspenze po jediné IV dávce GC4419. V závislosti na bezpečnosti a výsledcích PK mohou být přidány další kohorty s každým přípravkem léčivého přípravku. Níže naleznete přehled designu studie.

První dvě kohorty subjektů dostanou pouze zapouzdřenou formu suchého prášku, aby se vyhodnotila akutní bezpečnost a orální absorpce GC4702. Šest subjektů bude zařazeno do každé z prvních dvou kohort, randomizovaných 4:2 k aktivnímu GC4702 nebo odpovídajícímu placebu. Po každé z těchto dvou kohort budou bezpečnostní údaje přezkoumány interním studijním týmem Galera Therapeutics, Inc. (Galera), než se přistoupí k další kohortě.

Třetí kohorta subjektů dostane obě perorální formulace GC4702, postupně, po počáteční jediné dávce IV GC4419, aby bylo umožněno intra-subjektové hodnocení biologické dostupnosti obou formulací GC4702. Až do počátečních výsledků bezpečnosti a PK v této kohortě se očekává následná eskalace jedné dávky v sériových kohortách, které dostávají pouze zapouzdřenou lipidovou suspenzní formulaci GC4702 v jediné dávce, po počáteční jediné dávce IV GC4419.

Pro kohortu 3 a 4 (Dodatek 1) bude zařazeno 8 subjektů na kohortu, randomizováno 6:2 k aktivnímu GC4702 nebo odpovídajícímu placebu.

Pro rozšiřující kohortu 4 (Dodatek 2), 5 a vyšší bude zařazeno 8 subjektů na dávkovací rameno, randomizováno v poměru 6:2 k aktivnímu nebo odpovídajícímu placebu. Přiřazení subjektů do otevřených dávkovacích ramen je na uvážení výzkumného místa, které zváží dostupnost subjektu, počet testů dávkovacích ramen (1 - 4 ramena na kohortu) a sekvenci, ve které je každé rameno hodnoceno s kohortou. Po podání GC4702 je přechod subjektu do jiných ramen kdykoli zakázán.

Všechny subjekty zapsané do těchto kohort nejprve obdrží IV GC4419. Po každé z těchto kohort budou bezpečnostní a farmakokinetické údaje zkontrolovány interním studijním týmem Galera, než se přistoupí k další kohortě. V závislosti na variabilitě perorální biologické dostupnosti mezi subjekty mohou být do jedné nebo více dávkových kohort přidáni další subjekty.

Sentinelové kohorty budou zařazeny do kohort 1 a 3 a budou pozorovány po dobu 24 hodin po každé dávce GC4702, přičemž údaje o bezpečnosti budou přezkoumány ošetřujícím zkoušejícím, než další subjekty dostanou plánovanou dávku GC4702 v příslušné kohortě. Subjekty v části studie s jednou stoupající dávkou také podstoupí monitorování elektrokardiogramu (EKG) ve vybraných PK časových bodech, aby zahrnoval odhadovaný Tmax (očekává se, že bude 2-4 hodiny po dávce GC4702), aby se vyhodnotil vztah mezi expozicí léku GC4419/GC4702 a účinky na QT interval.

Část 2: Po dokončení části studie s jednou stoupající dávkou obdrží samostatná kohorta subjektů jednu dávku GC4702 (v dávce ne vyšší, než bylo dříve zjištěno, že má přijatelný bezpečnostní profil), přičemž jedna z perorálních léčivé produkty, za podmínek nalačno nebo po jídle, následovala po 7denním vymývacím období druhá jednotlivá dávka perorálního GC4702, ve stejné dávce jako předtím, za opačných podmínek (nasycení nebo nalačno). V kohortě s efektem jídla budou subjekty náhodně přiřazeny v poměru 1:1 k sekvenci nasycení-na lačno (tj. buď najedení-první nebo nalačno-první). Při nasyceném stavu budou subjekty dostávat standardní jídlo. V kohortě s efektem jídla nebude podáváno žádné placebo nebo IV GC4419