Исследование безопасности, переносимости и фармакокинетики перорально принимаемого GC4702 у здоровых добровольцев

Исследование будет проводиться в две части: Часть 1, основное исследование, будет представлять собой двойную слепую, рандомизированную, плацебо-контролируемую оценку GC4702 с однократным возрастанием дозы. Часть 2, которая будет проводиться только после Части 1 и в зависимости от результатов Части 1, будет включать когорту, влияющую на питание, с использованием рандомизированного дизайна условий натощак/натощак.

Давшие согласие субъекты будут проходить процедуры скрининга в течение 28 дней после начала дозирования. Фармакокинетика (ФК) (исходное лекарство и основные метаболиты) будет оцениваться в плазме и моче всех субъектов.

Часть 1: GC4702 или соответствующее плацебо будет вводиться однократно перорально в виде разовой дозы. Субъекты в когорте 3 получат дозу (сухой порошкообразный состав) GC4702 перорально через 48 часов после однократного внутривенного введения GC4419 в течение 60 минут и дозу (состав липидной суспензии) GC4702 через неделю. Субъекты в когортах 4 будут получать разовую дозу (состав липидной суспензии) перорально GC4702 через 48 часов после однократной дозы внутривенного введения GC4419 в течение 60 минут. Первые 8 субъектов в когорте 4 получают дозу в соответствии с требованиями поправки 1 к протоколу GTO-001. После утверждения поправки 2 к протоколу GTO-001 первые 8 ранее получавших дозу субъектов (натощак только с водой) считаются дозирующими группу 4a для анализа, и эта и последующие когорты получают право на расширение для изучения других условий дозирования. Группа 4 и выше получит однократную дозу GC4419 внутривенно в День 1, вводимую в течение 60 минут, а затем однократную дозу (состав липидной суспензии) перорально GC4702 через 48 часов после внутривенного введения при различных и отличных условиях дозирования GC4702 для каждого уровня дозы. По усмотрению Медицинского монитора и по согласованию с Главным исследователем на основе имеющихся данных может быть оценено до 4 групп, где дозы GC4702 фиксированы в пределах когорты, но условия перорального приема изменены, как описано ниже:

1. только с 240 мл (8 жидких унций) водопроводной воды
2. с 240 мл (8 жидких унций) водопроводной воды после высококалорийной/жирной еды. Субъекты, которым назначено условие сытости, получат стандартную еду в соответствии с рекомендациями FDA США, состоящую из высококалорийной/жирной пищи перед дозировкой, состоящей из общей калорийности 800-1000, из которых 150, 250 и 500-600 калорий приходятся на белки, углеводы и жира соответственно. В состоянии после еды GC4702 будет вводиться после ночного голодания продолжительностью не менее 10 часов. Субъекты будут начинать стандартный прием пищи за 30 минут до введения GC4702 и будут проинструктированы съесть пищу за 30 минут или меньше; однако GC4702 следует вводить через 30 минут после начала приема пищи с 240 мл (8 жидких унций) воды. Не допускается прием пищи в течение как минимум 4 часов после введения дозы. Вода будет разрешена по желанию, за исключением одного часа до и после введения GC4702. Субъекты будут получать стандартизированное питание по расписанию в одно и то же время в каждый период исследования.
3. только с 240 мл (8 жидких унций) апельсинового сока
4. с 240 мл (8 жидких унций) водопроводной воды, сразу после чего следует однократная доза безрецептурного антацида Ренни® для взрослых только Субъекты будут распределяться по доступным группам (т. ), и дозирующие группы могут оцениваться одновременно или последовательно, оба соображения определяются Медицинским наблюдателем и Главным исследователем в соответствии с доступными данными и ресурсами.

Будут протестированы две формы перорального лекарственного препарата GC4702; оба препарата представляют собой твердые гелевые капсулы Capsugel Vcap Plus с энтеросолюбильным покрытием, содержащие (1) состав в виде сухого порошка или (2) состав в виде липидной суспензии.

Ожидается, что в общей сложности будет протестировано 6-7 когорт с дозами, включая первые две когорты с дозами, получающие только одну пероральную дозу возрастающих доз инкапсулированного сухого порошка GC4702, третья когорта получает однократную пероральную дозу каждого из пероральный состав GC4702 последовательно после однократной внутривенной дозы GC4419, и 3-4 последующие когорты, получавшие однократную пероральную дозу возрастающих доз пероральной инкапсулированной липидной суспензии состава GC4702 после однократной внутривенной дозы GC4419. В зависимости от результатов безопасности и фармакокинетики дополнительные когорты могут быть добавлены с любым препаратом лекарственного препарата. См. ниже обзор дизайна исследования.

Первые две когорты субъектов будут получать только инкапсулированный сухой порошкообразный состав, чтобы оценить безотлагательную безопасность и пероральную абсорбцию GC4702. Шесть субъектов будут включены в каждую из первых двух когорт, рандомизированных 4: 2 для активного GC4702 или соответствующего плацебо. После каждой из этих двух когорт данные о безопасности будут проверяться внутренней исследовательской группой Galera Therapeutics, Inc. (Galera), прежде чем переходить к следующей когорте.

Третья группа субъектов будет получать обе пероральные формы GC4702 последовательно после начальной однократной внутривенной дозы GC4419, чтобы обеспечить внутрисубъектную оценку биодоступности обеих форм GC4702. В ожидании первоначальных результатов по безопасности и ФК в этой когорте последующая эскалация однократной дозы ожидается в серийных когортах, получающих только инкапсулированную липидную суспензию GC4702 в виде однократной дозы после начальной однократной дозы GC4419 внутривенно.

Для когорт 3 и 4 (поправка 1) будут зарегистрированы 8 субъектов в каждой когорте, рандомизированных 6: 2 для активного GC4702 или соответствующего плацебо.

Для расширенной когорты 4 (поправка 2), 5 и выше будут зарегистрированы 8 субъектов в каждой дозирующей группе, рандомизированных 6: 2 для активного или соответствующего плацебо. Отнесение субъектов к открытым группам дозирования осуществляется по усмотрению исследовательского центра, который учитывает доступность субъектов, количество испытаний групп дозирования (1–4 группы на когорту) и последовательность, в которой оценивается каждая группа с когортой. Переход субъекта на другие группы запрещен в любое время после введения GC4702.

Все субъекты, зачисленные в эти когорты, сначала получат IV GC4419. После каждой из этих когорт данные о безопасности и фармакокинетике будут рассмотрены внутренней исследовательской группой Galera, прежде чем переходить к следующей когорте. В зависимости от межсубъектной изменчивости биодоступности при пероральном приеме в одну или несколько групп дозирования могут быть добавлены дополнительные субъекты.

Дозорные когорты будут включены в когорты 1 и 3 и будут наблюдаться в течение 24 часов после каждой дозы GC4702, при этом данные о безопасности будут проверяться лечащим исследователем, прежде чем дополнительные субъекты получат запланированную дозу GC4702 в соответствующей когорте. Субъекты в части исследования с однократной возрастающей дозой также будут подвергаться мониторингу электрокардиограммы (ЭКГ) в выбранные моменты времени ФК, чтобы включить расчетную Tmax (ожидается, что через 2-4 часа после дозы GC4702), чтобы оценить взаимосвязь между воздействием препарата GC4419/GC4702 и влиянием на интервал QT.

Часть 2: После завершения части исследования с однократной возрастающей дозой отдельная группа субъектов получит однократную дозу GC4702 (в дозе, не превышающей ранее установленную, имеющую приемлемый профиль безопасности), с одним из пероральных лекарственные препараты, натощак или после приема пищи, а затем, после 7-дневного периода вымывания, второй однократной дозы перорального GC4702 в той же дозе, что и раньше, в противоположных условиях (натощак или натощак). В когорте воздействия пищи субъекты будут случайным образом распределены 1: 1 в последовательность сытости-натощак (т. е. либо сначала поели, либо сначала натощак). В состоянии сытости субъекты получают стандартную еду. Не будет дозирования плацебо или внутривенного введения GC4419 в когорте с эффектом питания.