Badanie bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetyki GC4702 podawanego doustnie zdrowym ochotnikom

Badanie zostanie przeprowadzone w dwóch częściach: Część 1, badanie główne, będzie podwójnie ślepą, randomizowaną, kontrolowaną placebo, oceną pojedynczej rosnącej dawki GC4702. Część 2, która zostanie przeprowadzona dopiero po Części 1 i będzie uzależniona od wyników z Części 1, będzie obejmowała kohortę z efektem żywieniowym przy użyciu losowego projektu warunków po posiłku/na czczo.

Osoby, które wyrażą na to zgodę, zostaną poddane procedurom przesiewowym w ciągu 28 dni od rozpoczęcia dawkowania. Farmakokinetyka (PK) (lek macierzysty i główne metabolity) zostanie oceniona w osoczu i moczu wszystkich pacjentów.

Część 1: GC4702 lub dopasowane placebo zostanie podane raz doustnie jako pojedyncza dawka. Pacjenci z Kohorty 3 otrzymają doustną dawkę GC4702 (preparat w postaci suchego proszku) 48 godzin po podaniu pojedynczej dawki dożylnej GC4419 w ciągu 60 minut, a dawkę GC4702 (preparat w postaci zawiesiny lipidów) tydzień później. Pacjenci w kohortach 4 otrzymają pojedynczą dawkę (preparatu zawiesiny lipidów) doustnego GC4702 48 godzin po pojedynczej dawce dożylnej GC4419 podanej w ciągu 60 minut. Pierwszych 8 pacjentów w kohorcie 4 otrzymuje dawki zgodnie z wymaganiami Poprawki 1 do Protokołu GTO-001. Po zatwierdzeniu Poprawki 2 do Protokołu GTO-001, pierwszych 8 Osobników, którym podano wcześniej dawkę (na czczo, popijając wyłącznie wodą) uważa się za grupę dawkującą 4a do analizy, a ta i kolejne kohorty kwalifikują się do rozszerzenia w celu zbadania innych warunków dawkowania. Kohorta 4 i wyżej otrzyma pojedynczą dawkę IV GC4419 w Dniu 1 podaną przez 60 minut, a następnie pojedynczą dawkę (preparatu zawiesiny lipidowej) doustnego GC4702 48 godzin po podaniu IV, w różnych i różnych warunkach dawkowania GC4702 na poziom dawki. Według uznania monitora medycznego i za zgodą głównego badacza w oparciu o dostępne dane, można ocenić do 4 ramion, w których dawki GC4702 są ustalone w ramach kohorty, ale warunki przyjmowania doustnego są modyfikowane zgodnie z poniższym opisem:

1. tylko z 240 ml (8 płynnych uncji) wody z kranu
2. z 240 ml (8 płynnych uncji) wody z kranu po wysokokalorycznym/wysokotłuszczowym posiłku. Pacjenci przydzieleni do stanu po posiłku otrzymają standardowy posiłek zgodnie z wytycznymi FDA w USA, składający się z posiłku wysokokalorycznego/wysokotłuszczowego przed dawkowaniem, składającego się łącznie z 800-1000 kalorii, z czego 150, 250 i 500-600 kalorii pochodzi z białka, węglowodanów i tłuszcz odpowiednio. W stanie po posiłku GC4702 będzie podawany po całonocnym poście trwającym co najmniej 10 godzin. Pacjenci rozpoczną standardowy posiłek 30 minut przed podaniem GC4702 i zostaną poinstruowani, aby zjeść posiłek w ciągu 30 minut lub mniej; jednak GC4702 zostanie podany 30 minut po rozpoczęciu posiłku z 240 ml (8 uncji płynu) wody. Nie wolno jeść przez co najmniej 4 godziny po podaniu. Woda będzie dozwolona zgodnie z życzeniem, z wyjątkiem jednej godziny przed i po podaniu GC4702. Badani będą otrzymywali wystandaryzowane posiłki zaplanowane w tym samym czasie w każdym okresie badania.
3. tylko z 240 ml (8 płynnych uncji) soku pomarańczowego
4. z 240 ml (8 płynnych uncji) wody z kranu, po której natychmiast podaje się pojedynczą dawkę leku zobojętniającego kwas Rennie® dostępnego bez recepty dla osoby dorosłej. Pacjenci zostaną przydzieleni do dostępnych grup (tj. nie wszystkie grupy mogą być badane w każdej kohorcie ), a ramiona dawkowania można oceniać jednocześnie lub po kolei, przy czym oba czynniki zostały określone przez monitora medycznego i głównego badacza zgodnie z dostępnymi danymi i zasobami.

Zostaną przetestowane dwie formy doustnego produktu leczniczego GC4702; oba preparaty będą powlekanymi dojelitowo twardymi kapsułkami żelowymi Capsugel Vcap Plus zawierającymi (1) preparat w postaci suchego proszku lub (2) preparat w postaci zawiesiny lipidowej.

Przewiduje się, że przebadanych zostanie łącznie 6-7 kohort dawek, w tym pierwsze dwie kohorty otrzymujące tylko pojedynczą doustną dawkę zwiększających się dawek preparatu kapsułkowanego suchego proszku GC4702, trzecia kohorta otrzyma pojedynczą doustną dawkę każdego z doustny preparat GC4702 sekwencyjnie po pojedynczej dawce IV GC4419 i 3-4 kolejne kohorty otrzymujące pojedynczą doustną dawkę rosnących dawek doustnej kapsułkowanej zawiesiny lipidowej preparatu GC4702 po pojedynczej dawce IV GC4419. W zależności od bezpieczeństwa i wyników farmakokinetycznych, można dodać dodatkowe kohorty z dowolnym preparatem produktu leczniczego. Poniżej znajduje się przegląd projektu badania.

Pierwsze dwie kohorty pacjentów otrzymają tylko postać kapsułkowanego suchego proszku, w celu oceny ostrego bezpieczeństwa i wchłaniania doustnego GC4702. Sześciu pacjentów zostanie włączonych do każdej z dwóch pierwszych kohort, losowo przydzielonych w stosunku 4:2 do aktywnego GC4702 lub dopasowanego placebo. Po każdej z tych dwóch kohort dane dotyczące bezpieczeństwa zostaną sprawdzone przez wewnętrzny zespół badawczy Galera Therapeutics, Inc. (Galera) przed przejściem do następnej kohorty.

Trzecia kohorta pacjentów otrzyma kolejno obie doustne formulacje GC4702, po początkowej pojedynczej dawce IV GC4419, aby umożliwić wewnątrzosobniczą ocenę biodostępności obu formulacji GC4702. W oczekiwaniu na wstępne wyniki dotyczące bezpieczeństwa i farmakokinetyki w tej kohorcie, przewiduje się późniejszą eskalację pojedynczej dawki w kohortach seryjnych otrzymujących tylko kapsułkowany preparat zawiesiny lipidowej GC4702 w pojedynczej dawce, po początkowej pojedynczej dawce IV GC4419.

W kohorcie 3 i 4 (poprawka 1) zostanie włączonych 8 pacjentów na kohortę, losowo przydzielonych w stosunku 6:2 do grupy otrzymującej aktywny GC4702 lub dopasowane placebo.

Do rozszerzonej kohorty 4 (poprawka 2), 5 i więcej, 8 pacjentów na ramię dawkowania zostanie włączonych, losowo przydzielonych w stosunku 6:2 do grupy otrzymującej aktywne lub dopasowane placebo. Przydział Uczestników do otwartych ramion dawkujących zależy od ośrodka badawczego, który bierze pod uwagę dostępność Uczestnika, liczbę testów ramion dawkujących (1-4 ramiona na kohortę) oraz kolejność, w jakiej każde ramię jest oceniane z kohortą. Po podaniu GC4702 w dowolnym momencie zabronione jest przejście pacjenta na inne ramiona.

Wszyscy pacjenci zapisani do tych kohort otrzymają najpierw IV GC4419. Po każdej z tych kohort dane dotyczące bezpieczeństwa i farmakokinetyki zostaną zweryfikowane przez wewnętrzny zespół badawczy Galera przed przystąpieniem do następnej kohorty. W zależności od międzyosobniczej zmienności biodostępności po podaniu doustnym, do jednej lub większej liczby kohort dawkowania można dodać dodatkowych osobników.

Kohorty wartownicze zostaną włączone do Kohort 1 i 3 i będą obserwowane przez 24 godziny po każdej dawce GC4702, a dane dotyczące bezpieczeństwa zostaną zweryfikowane przez prowadzącego badanie, zanim dodatkowe osoby otrzymają zaplanowaną dawkę GC4702 w odpowiedniej kohorcie. Osoby biorące udział w badaniu z pojedynczą rosnącą dawką zostaną również poddane monitorowaniu elektrokardiogramu (EKG) w wybranych punktach czasowych PK, w celu uwzględnienia szacowanego Tmax (przewidywanego na 2-4 godziny po podaniu dawki GC4702), w celu oceny związku między ekspozycją na lek na GC4419/GC4702 a wpływem na odstęp QT.

Część 2: Po zakończeniu części badania z pojedynczą rosnącą dawką, oddzielna kohorta uczestników otrzyma pojedynczą dawkę GC4702 (w dawce nie wyższej niż wcześniej uznano za mającą akceptowalny profil bezpieczeństwa), z jedną z doustnych dawek produkty lecznicze, na czczo lub po posiłku, a następnie, po 7-dniowym okresie wymywania, drugą pojedynczą dawkę doustnego GC4702, w tej samej dawce jak poprzednio, w warunkach przeciwnych (po posiłku lub na czczo). W kohorcie z efektem pożywienia osoby badane zostaną losowo przydzielone w stosunku 1:1 do sekwencji nakarmienie-poszczenie (tj. najpierw nakarmiony lub na czczo). W stanie po posiłku pacjenci otrzymają standardowy posiłek. W kohorcie z efektem pokarmowym nie będzie dawkowania placebo ani dawkowania GC4419 dożylnie