Eine Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von oral verabreichtem GC4702 bei gesunden Freiwilligen

Die Studie wird in zwei Teilen durchgeführt: Teil 1, die Hauptstudie, wird eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte, einfach ansteigende Dosisbewertung von GC4702 sein. Teil 2, der erst nach Teil 1 und in Abhängigkeit von den Ergebnissen aus Teil 1 durchgeführt wird, wird eine Kohorte mit Lebensmitteleffekten umfassen, die ein randomisiertes Design von Ernährungs-/Nüchternbedingungen verwendet.

Probanden, die ihre Zustimmung geben, werden innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Dosierung Screening-Verfahren unterzogen. Die Pharmakokinetik (PK) (Mutterarzneimittel und Hauptmetaboliten) wird im Plasma und im Urin aller Probanden bewertet.

Teil 1: GC4702 oder ein passendes Placebo wird einmal oral als Einzeldosis verabreicht. Die Probanden in Kohorte 3 erhalten eine Dosis von (Trockenpulverformulierung) oralem GC4702 48 Stunden nach einer intravenösen Einzeldosis von GC4419, die über 60 Minuten verabreicht wurde, und eine Dosis von (Lipidsuspensionsformulierung) GC4702 eine Woche später. Die Probanden in Kohorte 4 erhalten eine orale Einzeldosis von GC4702 (Lipidsuspensionsformulierung) 48 Stunden nach einer intravenösen Einzeldosis von GC4419, die über 60 Minuten verabreicht wurde. Die ersten 8 Probanden in Kohorte 4 werden gemäß GTO-001-Protokolländerung 1 behandelt. Nach Genehmigung von GTO-001-Protokolländerung 2 gelten die ersten 8 zuvor behandelten Probanden (nur mit Wasser nüchtern) als Dosierungsarm 4a für die Analyse, und diese und nachfolgende Kohorten kommen für eine Erweiterung in Frage, um andere Dosierungsbedingungen zu untersuchen. Kohorte 4 und höher erhält eine Einzeldosis von IV GC4419 an Tag 1, die über 60 Minuten verabreicht wird, gefolgt von einer Einzeldosis von (Lipidsuspensionsformulierung) oralem GC4702 48 Stunden nach der IV-Dosierung unter unterschiedlichen und unterschiedlichen GC4702-Dosierungsbedingungen pro Dosisstufe. Nach Ermessen des medizinischen Monitors und nach Zustimmung des leitenden Prüfarztes auf der Grundlage der verfügbaren Daten können bis zu 4 Arme bewertet werden, wobei die GC4702-Dosen innerhalb der Kohorte festgelegt sind, aber die oralen Aufnahmebedingungen wie unten beschrieben modifiziert werden:

1. nur mit 240 ml (8 Flüssigunzen) Leitungswasser
2. mit 240 ml (8 Flüssigunzen) Leitungswasser nach einer kalorienreichen/fettreichen Mahlzeit. Subjekte, die dem satten Zustand zugeordnet sind, erhalten eine Standardmahlzeit gemäß den U.S. FDA-Richtlinien, bestehend aus einer kalorienreichen/fettreichen Mahlzeit vor der Dosierung, bestehend aus Gesamtkalorien von 800–1000, von denen 150, 250 und 500–600 Kalorien aus Protein, Kohlenhydraten und Fett bzw. Für den nüchternen Zustand wird GC4702 nach einem Fasten über Nacht von mindestens 10 Stunden verabreicht. Die Probanden beginnen die Standardmahlzeit 30 Minuten vor der Verabreichung von GC4702 und werden angewiesen, die Mahlzeit in 30 Minuten oder weniger zu sich zu nehmen; GC4702 wird jedoch 30 Minuten nach Beginn der Mahlzeit mit 240 ml (8 Flüssigunzen) Wasser verabreicht. Für mindestens 4 Stunden nach der Einnahme darf nichts gegessen werden. Wasser wird wie gewünscht zugelassen, außer eine Stunde vor und nach der Verabreichung von GC4702. Die Probanden erhalten standardisierte Mahlzeiten, die in jedem Zeitraum der Studie zur gleichen Zeit geplant sind.
3. nur mit 240 ml (8 Flüssigunzen) Orangensaft
4. mit 240 ml (8 Flüssigunzen) Leitungswasser, unmittelbar gefolgt von einer Einzeldosis des rezeptfreien Antazidums Rennie® für Erwachsene ) und Dosierungsarme können gleichzeitig oder nacheinander bewertet werden, wobei beide Überlegungen vom medizinischen Monitor und dem leitenden Prüfarzt bestimmt werden, sofern dies durch verfügbare Daten und Ressourcen gerechtfertigt ist.

Zwei Formen des oralen Arzneimittels GC4702 werden getestet; Beide Formulierungen sind magensaftresistent beschichtete Capsugel Vcap Plus-Hartgelkapseln, die (1) eine Trockenpulverformulierung oder (2) eine Lipidsuspensionsformulierung enthalten.

Es wird erwartet, dass insgesamt 6-7 Dosiskohorten getestet werden, einschließlich der ersten beiden Dosiskohorten, die nur eine orale Einzeldosis von steigenden Dosen der eingekapselten Trockenpulver-Formulierung GC4702 erhalten, und die dritte Kohorte, die jeweils eine orale Einzeldosis erhält orale GC4702-Formulierung sequentiell nach einer intravenösen Einzeldosis von GC4419 und 3–4 nachfolgende Kohorten, die eine einzelne orale Dosis von eskalierenden Dosen der oralen verkapselten Lipidsuspensions-GC4702-Formulierung nach einer intravenösen Einzeldosis von GC4419 erhielten. Abhängig von den Sicherheits- und PK-Ergebnissen können zusätzliche Kohorten mit beiden Arzneimittelzubereitungen hinzugefügt werden. Nachfolgend finden Sie einen Überblick über das Studiendesign.

Die ersten beiden Probandenkohorten erhalten nur die eingekapselte Trockenpulverformulierung, um die akute Sicherheit und die orale Absorption von GC4702 zu bewerten. Sechs Probanden werden in jede der ersten beiden Kohorten aufgenommen, randomisiert im Verhältnis 4:2 zu aktivem GC4702 oder passendem Placebo. Nach jeder dieser beiden Kohorten werden die Sicherheitsdaten vom internen Studienteam von Galera Therapeutics, Inc. (Galera) überprüft, bevor mit der nächsten Kohorte fortgefahren wird.

Die dritte Kohorte von Probanden erhält nacheinander beide oralen Formulierungen von GC4702 nach einer anfänglichen Einzeldosis von IV GC4419, um eine intraindividuelle Bewertung der Bioverfügbarkeit beider Formulierungen von GC4702 zu ermöglichen. In Erwartung der anfänglichen Sicherheits- und PK-Ergebnisse in dieser Kohorte wird eine nachfolgende Einzeldosiseskalation in seriellen Kohorten erwartet, die nur die eingekapselte Lipidsuspensionsformulierung von GC4702 als Einzeldosis nach einer anfänglichen Einzeldosis von IV GC4419 erhalten.

Für die Kohorten 3 und 4 (Änderung 1) werden 8 Probanden pro Kohorte aufgenommen, randomisiert im Verhältnis 6:2 zu aktivem GC4702 oder passendem Placebo.

Für die Erweiterungskohorte 4 (Ergänzung 2), 5 und höher, werden 8 Probanden pro Dosierungsarm aufgenommen, randomisiert im Verhältnis 6:2 zu aktivem oder passendem Placebo. Die Zuweisung von Probanden zu offenen Dosierungsarmen liegt im Ermessen des Prüfzentrums, das die Verfügbarkeit der Probanden, die Anzahl der Dosierungsarmtests (1 - 4 Arme pro Kohorte) und die Reihenfolge, in der jeder Arm mit der Kohorte bewertet wird, berücksichtigt. Der Wechsel des Patienten zu anderen Armen ist jederzeit verboten, sobald GC4702 verabreicht wurde.

Alle in diesen Kohorten eingeschriebenen Probanden erhalten zunächst IV GC4419. Nach jeder dieser Kohorten werden die Sicherheits- und PK-Daten vom internen Galera-Studienteam überprüft, bevor mit der nächsten Kohorte fortgefahren wird. Abhängig von der interindividuellen Variabilität der oralen Bioverfügbarkeit können zusätzliche Probanden zu einer oder mehreren Dosierungskohorten hinzugefügt werden.

Sentinel-Kohorten werden für die Kohorten 1 und 3 aufgenommen und nach jeder Dosis von GC4702 24 Stunden lang beobachtet, wobei die Sicherheitsdaten vom behandelnden Prüfarzt überprüft werden, bevor weitere Probanden die geplante Dosis von GC4702 in der relevanten Kohorte erhalten. Die Probanden im Teil der Studie mit ansteigender Einzeldosis werden zu ausgewählten PK-Zeitpunkten auch einer Elektrokardiogramm (EKG)-Überwachung unterzogen, um die geschätzte Tmax einzubeziehen (voraussichtlich 2-4 Stunden nach einer Dosis von GC4702), um die Beziehung zu beurteilen zwischen der Arzneimittelexposition gegenüber GC4419/GC4702 und den Auswirkungen auf das QT-Intervall.

Teil 2: Nach Abschluss des Teils der Studie mit ansteigender Einzeldosis erhält eine separate Kohorte von Probanden eine Einzeldosis von GC4702 (in einer Dosis, die nicht höher ist als die zuvor für ein akzeptables Sicherheitsprofil ermittelte), zusammen mit einer oralen Dosis Arzneimitteln, unter nüchternen oder nüchternen Bedingungen, gefolgt von einer zweiten Einzeldosis von oralem GC4702 in der gleichen Dosis wie zuvor, nach einer 7-tägigen Auswaschphase, unter den gegenteiligen Bedingungen (nüchtern oder nüchtern). In der Ernährungseffekt-Kohorte werden die Probanden zufällig 1:1 der Füttern-Nüchtern-Sequenz zugeordnet (d. h. entweder zuerst gefüttert oder zuerst gefastet). Für den gefütterten Zustand erhalten die Probanden eine Standardmahlzeit. Es wird keine Placebo-Dosierung oder intravenöse GC4419-Dosierung in der Food-Effect-Kohorte geben