Uno studio sulla sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica del GC4702 somministrato per via orale in volontari sani

Lo studio sarà condotto in due parti: la parte 1, lo studio principale, sarà una valutazione della dose di GC4702 in doppio cieco, randomizzata, controllata con placebo, in singola ascesa. La Parte 2, che sarà condotta solo dopo la Parte 1 e subordinata ai risultati della Parte 1, includerà una coorte sugli effetti del cibo utilizzando un disegno randomizzato di condizioni di alimentazione/digiuno.

I soggetti consenzienti saranno sottoposti a procedure di screening entro 28 giorni dall'inizio della somministrazione. La farmacocinetica (PK) (farmaco progenitore e principali metaboliti) sarà valutata nel plasma e nelle urine di tutti i soggetti.

Parte 1: GC4702 o placebo abbinato verranno somministrati una volta per via orale per una singola dose. I soggetti nella coorte 3 riceveranno una dose di (formulazione in polvere secca) orale GC4702 48 ore dopo una singola dose di IV GC4419 somministrata nell'arco di 60 minuti e una dose di (formulazione in sospensione lipidica) GC4702 una settimana dopo. I soggetti nelle coorti 4 riceveranno una singola dose di (formulazione in sospensione lipidica) orale GC4702 48 ore dopo una singola dose di IV GC4419 somministrata nell'arco di 60 minuti. I primi 8 soggetti nella coorte 4 ricevono la dose come richiesto dall'emendamento 1 del protocollo GTO-001. Dopo l'approvazione dell'emendamento 2 del protocollo GTO-001, i primi 8 soggetti precedentemente trattati (a digiuno solo con acqua) sono considerati braccio di dosaggio 4a per l'analisi, e questa e le successive coorti diventano idonee per l'espansione per studiare ad altre condizioni di dosaggio. La coorte 4 e superiore riceverà una singola dose di IV GC4419 il giorno 1 somministrato in 60 minuti, seguita da una singola dose di (formulazione in sospensione lipidica) orale GC4702 48 ore dopo la somministrazione IV, in condizioni di dosaggio di GC4702 variabili e distinte per livello di dose. A discrezione di Medical Monitor e previo accordo del Principal Investigator sulla base dei dati disponibili, possono essere valutati fino a 4 bracci, in cui le dosi di GC4702 sono fisse all'interno della coorte, ma le condizioni di assunzione orale vengono modificate come descritto di seguito:

1. solo con 240 ml (8 once fluide) di acqua di rubinetto
2. con 240 ml (8 once fluide) di acqua di rubinetto dopo un pasto ipercalorico/ricco di grassi. I soggetti assegnati alla condizione nutrita riceveranno un pasto standard secondo le linee guida della FDA degli Stati Uniti consistente in un pasto ad alto contenuto calorico/alto contenuto di grassi prima della somministrazione composto da calorie totali di 800-1000 di cui 150, 250 e 500-600 calorie provengono da proteine, carboidrati e grasso, rispettivamente. Per la condizione a stomaco pieno, GC4702 verrà somministrato dopo un digiuno notturno di almeno 10 ore. I soggetti inizieranno il pasto standard 30 minuti prima della somministrazione di GC4702 e verranno istruiti a consumare il pasto in 30 minuti o meno; tuttavia, il GC4702 verrà somministrato 30 minuti dopo l'inizio del pasto, con 240 ml (8 once fluide) di acqua. Non sarà consentito alcun cibo per almeno 4 ore dopo la somministrazione. L'acqua sarà consentita come desiderato tranne un'ora prima e dopo la somministrazione di GC4702. I soggetti riceveranno pasti standardizzati programmati alla stessa ora in ogni periodo dello studio.
3. solo con 240 ml (8 once fluide) di succo d'arancia
4. con 240 ml (8 once fluide) di acqua di rubinetto, immediatamente seguita da una singola dose per adulti dell'antiacido Rennie® da banco Solo i soggetti verranno assegnati ai bracci disponibili (ovvero, non tutti i bracci possono essere testati in ogni coorte ), e i bracci di dosaggio possono essere valutati contemporaneamente, o in sequenza, entrambe le considerazioni determinate dal Medical Monitor e dal Principal Investigator come giustificato dai dati e dalle risorse disponibili.

Saranno testate due forme del farmaco orale GC4702; entrambe le formulazioni saranno capsule di gel rigido Capsugel Vcap Plus con rivestimento enterico contenenti (1) una formulazione in polvere secca o (2) una formulazione in sospensione lipidica.

Si prevede che verrà testato un totale di 6-7 coorti di dose, comprese le prime due coorti di dose che ricevono solo una singola dose orale di dosi crescenti della formulazione di polvere secca incapsulata GC4702, la terza coorte che riceve una singola dose orale di ciascuna delle formulazione orale di GC4702 in sequenza dopo una singola dose endovenosa di GC4419 e 3-4 coorti successive che hanno ricevuto una singola dose orale di dosi crescenti della formulazione di sospensione lipidica incapsulata orale di GC4702 dopo una singola dose endovenosa di GC4419. A seconda della sicurezza e dei risultati farmacocinetici, è possibile aggiungere ulteriori coorti con la preparazione di entrambi i prodotti farmaceutici. Vedi sotto per una panoramica del disegno dello studio.

Le prime due coorti di soggetti riceveranno solo la formulazione in polvere secca incapsulata, per valutare la sicurezza acuta e l'assorbimento orale di GC4702. Sei soggetti saranno arruolati in ciascuna delle prime due coorti, randomizzati 4:2 a GC4702 attivo o placebo abbinato. Dopo ciascuna di queste due coorti, i dati sulla sicurezza saranno esaminati dal team di studio interno di Galera Therapeutics, Inc. (Galera) prima di procedere alla coorte successiva.

La terza coorte di soggetti riceverà entrambe le formulazioni orali di GC4702, in sequenza, dopo una singola dose iniziale di GC4419 IV, per consentire la valutazione intra-soggetto della biodisponibilità di entrambe le formulazioni di GC4702. In attesa dei risultati iniziali di sicurezza e farmacocinetica in questa coorte, è previsto un successivo aumento della dose singola in coorti seriali che ricevono solo la formulazione in sospensione lipidica incapsulata di GC4702 in una singola dose, dopo una singola dose iniziale di GC4419 IV.

Per le coorti 3 e 4 (emendamento 1), verranno arruolati 8 soggetti per coorte, randomizzati 6:2 a GC4702 attivo o placebo abbinato.

Per l'espansione della coorte 4 (emendamento 2), da 5 in su, verranno arruolati 8 soggetti per braccio di dosaggio, randomizzati 6:2 al placebo attivo o abbinato. L'assegnazione dei soggetti ai bracci di dosaggio aperti è a discrezione del sito sperimentale, che considera la disponibilità dei soggetti, il numero di test sui bracci di dosaggio (1-4 bracci per coorte) e la sequenza in cui ciascun braccio viene valutato con la coorte. Il passaggio del soggetto ad altri bracci è proibito in qualsiasi momento, una volta che GC4702 è stato somministrato.

Tutti i soggetti arruolati in queste coorti riceveranno prima IV GC4419. Dopo ciascuna di queste coorti, i dati di sicurezza e farmacocinetica saranno esaminati dal team interno dello studio Galera prima di procedere alla coorte successiva. A seconda della variabilità tra soggetti nella biodisponibilità orale, è possibile aggiungere ulteriori soggetti a una o più coorti di dosaggio.

Le coorti sentinella saranno arruolate per le coorti 1 e 3 e saranno osservate per 24 ore dopo ogni dose di GC4702, con dati sulla sicurezza esaminati dallo sperimentatore curante, prima che altri soggetti ricevano la dose programmata di GC4702 nella coorte pertinente. I soggetti nella parte dello studio a dose singola ascendente saranno inoltre sottoposti a monitoraggio dell'elettrocardiogramma (ECG) in punti temporali PK selezionati, per includere il Tmax stimato, (previsto per essere 2-4 ore dopo una dose di GC4702), per valutare la relazione tra l'esposizione al farmaco a GC4419/GC4702 e gli effetti sull'intervallo QT.

Parte 2: Dopo il completamento della parte dello studio a dose singola ascendente, una coorte separata di soggetti riceverà una singola dose di GC4702 (a una dose non superiore a quella precedentemente riscontrata per avere un profilo di sicurezza accettabile), con uno dei prodotti farmaceutici, a digiuno oa stomaco pieno, seguita, dopo un periodo di washout di 7 giorni, da una seconda singola dose orale di GC4702, alla stessa dose di prima, nella condizione opposta (a stomaco pieno oa digiuno). Nella coorte dell'effetto del cibo, i soggetti verranno assegnati in modo casuale 1:1 alla sequenza nutriti a digiuno (cioè, prima nutriti o prima a digiuno). Per la condizione nutrita, i soggetti riceveranno un pasto standard. Non ci saranno dosi di placebo o GC4419 per via endovenosa nella coorte degli effetti del cibo