En studie av säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik för oralt administrerad GC4702 hos friska frivilliga

Studien kommer att genomföras i två delar: Del 1, huvudstudien, kommer att vara en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad, enkelstigande dosbedömning av GC4702. Del 2, som kommer att genomföras först efter del 1 och beroende av resultat från del 1, kommer att inkludera en kohort med mateffekt som använder en randomiserad design av utfodrade/fastande förhållanden.

Samtyckande försökspersoner kommer att genomgå screeningprocedurer inom 28 dagar efter påbörjad dosering. Farmakokinetik (PK) (moderläkemedel och huvudmetaboliter) kommer att bedömas i plasma och urin från alla försökspersoner.

Del 1: GC4702 eller matchad placebo kommer att administreras en gång via munnen för en engångsdos. Försökspersoner i kohort 3 kommer att få en dos av (torrpulverformulering) oral GC4702 48 timmar efter en engångsdos av IV GC4419 administrerad under 60 minuter, och en dos av (lipidsuspensionsformulering) GC4702 en vecka senare. Försökspersoner i kohorter 4 kommer att få en engångsdos (lipidsuspensionsformulering) oral GC4702 48 timmar efter en engångsdos av IV GC4419 administrerad under 60 minuter. De första 8 försökspersonerna i kohort 4 doseras enligt GTO-001 Protocol Amendment 1. Efter godkännande av GTO-001 Protocol Amendment 2, anses de första 8 tidigare doserade försökspersonerna (fastade endast med vatten) som doseringsarm 4a för analysen, och denna och efterföljande kohorter blir berättigade till expansion för att studera till andra doseringsförhållanden. Kohort 4 och uppåt kommer att få en engångsdos av IV GC4419 på dag 1 administrerad under 60 minuter, följt av en enkeldos av (lipidsuspensionsformulering) oral GC4702 48 timmar efter IV-dosering, under varierande och distinkta GC4702-doseringsförhållanden per dosnivå. Efter bedömning av medicinsk monitor och efter överenskommelse med huvudutredaren baserat på tillgängliga data, kan upp till 4 armar utvärderas, där GC4702-doserna är fasta inom kohorten, men orala intagsförhållanden modifieras enligt beskrivningen nedan:

1. med endast 240 ml (8 fluid ounces) kranvatten
2. med 240 ml (8 fluid ounces) kranvatten efter en måltid med hög kalori/fetthalt. Försökspersoner som tilldelats mattillståndet kommer att få en standardmåltid enligt amerikanska FDA-riktlinjer som består av en måltid med högt kaloriinnehåll/hög fetthalt före dosering bestående av totalt kalorier på 800-1000, varav 150, 250 och 500-600 kalorier kommer från protein, kolhydrater och fett, respektive. För utfodrat tillstånd kommer GC4702 att administreras efter en fasta över natten på minst 10 timmar. Försökspersonerna kommer att påbörja standardmåltiden 30 minuter före administrering av GC4702 och kommer att instrueras att äta måltiden inom 30 minuter eller mindre; GC4702 kommer dock att administreras 30 minuter efter början av måltiden, med 240 ml (8 fluid ounces) vatten. Ingen mat tillåts under minst 4 timmar efter dosering. Vatten tillåts enligt önskemål förutom en timme före och efter administrering av GC4702. Försökspersoner kommer att få standardiserade måltider schemalagda vid samma tidpunkt under varje period av studien.
3. med endast 240 ml (8 fluid ounces) apelsinjuice
4. med 240 ml (8 fluid ounces) kranvatten, omedelbart följt av en vuxenenhetsdos av det receptfria antacidumet Rennie® endast. Försökspersoner kommer att tilldelas tillgängliga armar (dvs. inte alla armar kan testas i varje kohort ), och doseringsarmar kan utvärderas samtidigt, eller i sekvens, båda övervägandena bestäms av den medicinska övervakaren och huvudutredaren enligt tillgängliga data och resurser.

Två former av den orala GC4702-läkemedlet kommer att testas; båda formuleringarna kommer att vara enterodragerade Capsugel Vcap Plus hård gelkapsel innehållande (1) en torrpulverformulering eller (2) lipidsuspensionsformulering.

Det förväntas att totalt 6-7 doskohorter kommer att testas, inklusive de två första doskohorterna som endast får en enda oral dos av eskalerande doser av den inkapslade torrpulverformuleringen GC4702, den tredje gruppen får en oral oral dos av var och en av oral GC4702-formulering sekventiellt efter en enda IV-dos av GC4419, och 3-4 efterföljande kohorter som fick en enda oral dos av eskalerande doser av den orala inkapslade lipidsuspensionsformuleringen GC4702 efter en enda IV-dos av GC4419. Beroende på säkerhets- och farmakokinetiska resultat kan ytterligare kohorter läggas till med båda läkemedelsberedningarna. Se nedan för en översikt över studiedesign.

De två första kohorterna av försökspersoner kommer endast att få den inkapslade torrpulverformuleringen, för att bedöma akut säkerhet och oral absorption av GC4702. Sex försökspersoner kommer att registreras i var och en av de två första kohorterna, randomiserade 4:2 till aktiv GC4702 eller matchad placebo. Efter var och en av dessa två kohorter kommer säkerhetsdata att granskas av det interna studieteamet för Galera Therapeutics, Inc. (Galera) innan man fortsätter till nästa kohort.

Den tredje gruppen av försökspersoner kommer att få båda orala formuleringarna av GC4702, sekventiellt, efter en initial enkeldos av GC4419, för att möjliggöra en bedömning av biotillgängligheten hos båda formuleringarna av GC4702 inom patienten. I avvaktan på initiala säkerhets- och PK-resultat i denna kohort, förväntas efterföljande endoseskalering i seriekohorter som endast får den inkapslade lipidsuspensionsformuleringen av GC4702 med en enstaka dos, efter en initial enkeldos av IV GC4419.

För kohort 3 och 4 (ändringsförslag 1) kommer 8 försökspersoner per kohort att registreras, randomiseras 6:2 till aktiv GC4702 eller matchad placebo.

För expansionskohort 4 (ändringsförslag 2), 5 och uppåt kommer 8 försökspersoner per doseringsarm att registreras, randomiserade 6:2 till aktiv eller matchad placebo. Tilldelning av försökspersoner till öppna doseringsarmar är efter prövningsstället, som tar hänsyn till försökspersonens tillgänglighet, antalet doseringsarmtester (1 - 4 armar per kohort) och sekvensen i vilken varje arm utvärderas med kohorten. Övergång till andra armar är förbjuden när som helst efter att GC4702 har administrerats.

Alla ämnen som är inskrivna i dessa kohorter kommer först att få IV GC4419. Efter var och en av dessa kohorter kommer säkerhets- och PK-data att granskas av det interna Galera-studieteamet innan man fortsätter till nästa kohort. Beroende på variabiliteten mellan individer i oral biotillgänglighet, kan ytterligare försökspersoner läggas till en eller flera doseringskohorter.

Sentinel-kohorter kommer att registreras för kohorter 1 och 3 och kommer att observeras i 24 timmar efter varje dos av GC4702, med säkerhetsdata granskade av den behandlande utredaren, innan ytterligare försökspersoner får den schemalagda dosen av GC4702 i den relevanta kohorten. Försökspersoner i den enkelstigande dosdelen av studien kommer också att genomgå elektrokardiogram (EKG) övervakning vid utvalda PK-tidpunkter, för att inkludera det uppskattade Tmax, (förväntas vara 2-4 timmar efter en dos av GC4702), för att bedöma sambandet mellan läkemedelsexponering för GC4419/GC4702 och effekter på QT-intervallet.

Del 2: Efter slutförandet av den enkelstigande dosdelen av studien kommer en separat kohort av försökspersoner att få en engångsdos av GC4702 (vid en dos som inte är högre än tidigare visat sig ha en acceptabel säkerhetsprofil), med en av de orala läkemedelsprodukter, under fasta eller utfodrade förhållanden, följt, efter en 7-dagars uttvättningsperiod, av en andra enkeldos av oral GC4702, i samma dos som tidigare, under motsatt tillstånd (matad eller fastande). I kohorten med mateffekt kommer försökspersonerna att slumpmässigt tilldelas 1:1 till sekvensen när matas fasta (dvs antingen matas först eller fasta först). För utfodrat tillstånd kommer försökspersonerna att få en standardmåltid. Det kommer inte att finnas någon placebodosering eller IV GC4419-dosering i kohorten med mateffekt