TAK-228 在既往治疗过的转移性肾细胞癌患者中的研究

纳入标准：

• 年龄 ≥ 18 岁。
• 注册前 28 天内根据 RECIST 1.1 可测量的疾病。
• 记录 RCC 的病理诊断。 所有符合条件的亚型包括但不限于透明细胞癌、乳头状癌、嫌色细胞癌、集合管癌、髓样癌和未分类的类别。 允许肉瘤样和横纹肌样分化。
• 具有透明细胞组织学的患者必须证明： 1) 在至少一种既往抗血管生成剂上出现进展，除非不能耐受；和 2) 至少一种阻断 PD-1 通路的药物的进展，除非治疗医师认为是禁忌症（示例包括但不限于：患有自身免疫性疾病的患者或需要全身性类固醇超过 10 毫克/天泼尼松的患者或其等效物），或者如果它们因毒性而停产。 允许先前的rapalogues。
• 具有非透明细胞组织学的患者必须接受过至少一种先前的抗癌治疗。 允许先前的rapalogues。
• 左心室射血分数 (LVEF) ³ 通过多门采集 (MUGA) 扫描或超声心动图 (ECHO) 评估的正常下限 (LLN)。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0-2。
• 必须有足够的器官和骨髓功能。

• 血液学

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500 K/mm^3（入组前 4 周未使用 G-CSF）
  • 血红蛋白 (Hgb) ≥ 9 g/dL（允许输血）
  • 血小板 (Plts) ≥ 100 k/mm^3

• 肾脏

  • 计算的肌酐清除率（将使用 Cockcroft-Gault 公式计算肌酐清除率）≥ 30 mL/min
  • 尿液分析：对于尿液分析2+蛋白尿的患者，应采集24小时尿液，24小时尿蛋白应<2克。

• 肝脏

  • 胆红素 ≤ 1.5 × 正常上限 (ULN)。 对于患有吉尔伯特病的受试者 ≤ 3.0 mg/dL
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 × ULN；如果存在肝转移，≤ 5 x ULN
  • 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 2.5 × ULN；如果存在肝转移，≤ 5 x ULN

• 新陈代谢

  • 糖化血红蛋白 (HbA1c) < 7.0%，
  • 空腹血糖≤130 mg/dL
  • 空腹甘油三酯 ≤ 300 mg/dL
• 从与任何先前治疗相关的毒性恢复到基线或≤ 1 级不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.0 版，除非不良事件在临床上不显着和/或在支持疗法中稳定。
• 能够理解并遵守方案要求，并已签署知情同意书。 在执行任何不属于标准医疗护理的研究相关程序之前，必须给出自愿的书面同意，并理解受试者可以随时撤回同意，而不影响未来的医疗护理。

• 提交过去 18 个月的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 存档肿瘤标本（如果有）。 如果不可用，则必须在治疗开始前进行新鲜的肿瘤活检，除非现场调查员确定在医学上不安全或不可行。

  • 存档标本必须包含足够的活肿瘤组织。
  • 标本可能包含一个组织块（首选并且应包含最高级别的肿瘤）或建议的最少 20 个未染色的连续切片。 细针穿刺、刷洗、胸腔积液细胞沉淀、骨髓穿刺/活检均不可接受。
  • 远处转移标本是首选，但如果没有原发性肾切除标本也是可以接受的。
• 根据 RECIST 1.1 标准出现疾病反应并随后出现进展的受试者，如果可行且安全，将需要进行治疗后活检。

• 性活跃的受试者及其伴侣必须同意使用医学上可接受的避孕方法。

  • 对女性来说：

    • 筛查访视前绝经至少 1 年，或
    • 手术无菌，或
    • 同意从签署知情同意书到 90 天（或更长时间，根据当地标签的规定）同时实施 1 种有效避孕方法和 1 种额外有效（屏障）方法 USPI、SmPC 等] 最后一剂研究药物后，或
    • 同意实行真正的禁欲，当这符合受试者的首选和通常的生活方式时（定期禁欲[例如，日历、排卵、症状性体温、排卵后方法]和戒断、仅杀精子剂和哺乳期闭经是不可接受的避孕方法. 女用和男用避孕套不应一起使用。）

  • 对于男士：

    • 即使手术绝育（即输精管切除术后状态），他们也必须同意在整个研究治疗期间和最后一次研究药物给药后 120 天内采取高效的屏障避孕，或
    • 同意实行真正的禁欲，当这符合受试者的首选和通常的生活方式时（周期性禁欲 [例如，日历，排卵，症状，女性伴侣的排卵后方法]和戒断，仅杀精子剂和哺乳期闭经不是可接受的避孕方法。 女用和男用避孕套不应一起使用。）
    • 同意在本研究过程中或接受最后一剂研究药物后 120 天不捐献精子

排除标准：

• 在研究治疗开始后 6 个月内有深静脉血栓形成 (DVT) 或肺栓塞 (PE) 病史的受试者。
• 在入组后 2 周内接受过任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究性激酶抑制剂）或在入组后 3 周内接受过任何抗癌治疗（包括研究性治疗、单克隆抗体、细胞因子治疗）。
• 在研究药物首次给药前 3 周内使用任何研究产品进行治疗。
• 入组后 2 周内接受骨转移放射治疗，4 周内接受其他外部放射治疗。
• 接受过先前的半身外部放疗。
• 已知的脑转移或颅脑硬膜外疾病，除非经过充分的放疗、放射外科或手术治疗，并且在入组前稳定至少 4 周，如磁共振成像 (MRI) 或计算机断层扫描 (CT) 成像所记录。 经治疗的脑转移被定义为在入组前至少 4 周内不需要持续使用类固醇，并且在治疗后至少 4 周内没有进展或出血的证据，如 MRI 或 CT 成像所记录。
• 基于临床和/或成像的即将发生或已确定的脊髓压迫。 在未经治疗的即将发生或已发生脊髓压迫的受试者中，应在入组前至少 4 周完成临床指示的护理标准治疗。

• 受试者在首次给药前的最后 6 个月内有以下任何一种病史：

  • 缺血性心肌事件，包括需要治疗的心绞痛和动脉血运重建手术
  • 缺血性脑血管事件，包括短暂性脑缺血发作和动脉血运重建手术
  • 需要正性肌力支持（不包括地高辛）或严重（不受控制的）心律失常（包括心房扑动/颤动、心室颤动或室性心动过速）
  • 放置起搏器以控制节律
  • 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心力衰竭

  • 严重的活动性心血管或肺部疾病，包括：

    • 未控制的高血压定义为持续血压 >160 毫米汞柱收缩压或 > 95 毫米汞柱舒张压，尽管进行了最佳的抗高血压治疗。
    • 肺动脉高压
    • 通过动脉血气分析或室内空气脉搏血氧饱和度测定未控制的哮喘或 O2 饱和度 < 90%
    • 严重的瓣膜病；独立于通过医疗干预控制症状或瓣膜置换史的影像学严重反流或狭窄
    • 需要植入式心脏除颤器的心律失常病史
    • 有医学意义的（有症状的）心动过缓
• 糖尿病控制不佳定义为糖化血红蛋白 (HbA1c) > 7%；如果满足所有其他纳入/排除标准，则可以将具有因皮质类固醇给药引起的短暂葡萄糖不耐受病史的受试者纳入本研究
• 活动性胃肠道 (GI) 疾病，包括那些与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病。 具有肠气孔（如回肠造口术、结肠造口术）的受试者也被排除在外：

• 侵犯胃肠道的肿瘤、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病、憩室炎、胆囊炎、有症状的胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎或胰管或胆管急性梗阻，或胃出口梗阻。

  --入组前12周内有腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹腔内脓肿。 注：必须在注册前确认腹内脓肿完全愈合。

• 入组后 4 周内有临床意义的呕血或咯血 > 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血，或其他明显出血史（如肺出血）。

• 其他有临床意义的疾病，例如：

  • 需要全身治疗的已知活动性感染、人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 相关疾病、慢性乙型肝炎或已知或疑似活动性丙型肝炎感染。
  • 严重的不愈合伤口或溃疡。
  • 吸收不良综合征。
  • 症状性甲状腺功能减退症。
  • 中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B 或 C）。
  • 血液透析或腹膜透析的要求。
  • 实体器官移植史。
• 入组后 6 周内进行过大手术（如 GI 手术）。 然而，进行过肾切除术的受试者可以在手术后 4 周入组，前提是没有伤口愈合并发症。 具有先前手术的临床相关持续并发症的受试者不符合资格。 以下不被视为主要程序：胸腔穿刺术、穿刺术、端口放置、腹腔镜检查、胸腔镜检查、支气管镜检查、内窥镜超声检查程序、纵隔镜检查、皮肤活检、切口活检、用于诊断目的的成像引导活检和常规牙科手术。
• QTcF（用于心率 QT 间期校正的 Fridericia 公式）在入组后 4 周内 > 480 毫秒。 如果发现初始 QTcF > 480 毫秒，则应执行两次额外的心电图 (EKG)，间隔至少 3 分钟。 如果 QTcF 这三个连续结果的平均值≤ 480 毫秒，则受试者符合这方面的资格。 不允许有先天性长 QT 综合征或尖端扭转型室性心动过速病史的受试者。
• 怀孕或哺乳期的女性。
• 无法吞咽药片或胶囊。
• 先前确定对研究治疗制剂的成分过敏或超敏反应。
• 首次研究治疗后 5 年内除 RCC 以外的恶性肿瘤，转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤除外（宫颈原位癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、局限性前列腺癌、乳腺导管原位癌、非肌肉浸润性尿路上皮癌）。
• 现场调查员认为可能会干扰根据本协议完成治疗的任何严重的医学或精神疾病。
• 每天或长期使用质子泵抑制剂 (PPI) 和/或在接受第一剂研究药物前 7 天内服用过 PPI。