Estudo de TAK-228 em pacientes com carcinoma de células renais metastático previamente tratado

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos.
• Doença mensurável de acordo com RECIST 1.1 até 28 dias antes do registro.
• Diagnóstico patológico documentado de CCR. Todos os subtipos elegíveis, incluindo, entre outros, células claras, papilar, cromófobo, carcinoma do ducto coletor, carcinoma medular e categorias não classificadas. A diferenciação sarcomatoide e rabdoide é permitida.
• Pacientes com histologia de células claras devem ter demonstrado: 1) Progressão em pelo menos um agente anti-angiogênico anterior, a menos que intolerável; E 2) progressão em pelo menos um agente que bloqueia a via PD-1, a menos que o médico assistente considere contraindicado (os exemplos incluem, mas não estão limitados a: pacientes com doença autoimune ou pacientes que requerem esteroides sistêmicos superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou se tiverem sido descontinuados devido à toxicidade. Rapálogos prévios são permitidos.
• Pacientes com histologia de células não claras devem ter recebido pelo menos uma terapia anticancerígena anterior. Rapálogos prévios são permitidos.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ³ limite inferior do normal (LLN) conforme avaliado por aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma (ECO).
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
• Deve ter órgão adequado e função da medula óssea.

• hematológica

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500 K/mm^3 (sem uso de G-CSF 4 semanas antes da inscrição)
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL (transfusões permitidas)
  • Plaquetas (Plts) ≥ 100 k/mm^3

• Renal

  • Depuração de creatinina calculada (a fórmula de Cockcroft-Gault será usada para calcular a depuração de creatinina) ≥ 30 mL/min
  • Exame de urina: Para pacientes com proteinúria 2+ no exame de urina, a coleta de urina de 24 horas deve ser obtida, a proteína da urina de 24 horas deve ser <2 gramas.

• hepático

  • Bilirrubina ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN). Para indivíduos com doença de Gilbert ≤ 3,0 mg/dL
  • Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN; ≤ 5 x LSN se metástases hepáticas estiverem presentes
  • Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN; ≤ 5 x LSN se metástases hepáticas estiverem presentes

• metabólico

  • Hemoglobina glicosilada (HbA1c) < 7,0%,
  • Glicemia sérica em jejum ≤ 130 mg/dL
  • Triglicerídeos em jejum ≤ 300 mg/dL
• Recuperação da linha de base ou ≤ Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão 4.0 de grau 1 de toxicidades relacionadas a qualquer tratamento anterior, a menos que os eventos adversos sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte.
• Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo e assinou o documento de consentimento informado. O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo sujeito a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.

• Envio de espécimes de tumor de arquivo fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) dos últimos 18 meses, se disponíveis. Se não estiver disponível, uma biópsia de tumor fresco antes do início do tratamento é OBRIGATÓRIA, a menos que seja determinado clinicamente inseguro ou inviável pelo investigador do centro.

  • A amostra de arquivo deve conter tecido tumoral viável adequado.
  • As amostras podem consistir em um bloco de tecido (preferencialmente e deve conter o grau mais alto de tumor) ou um mínimo recomendado de 20 seções seriadas não coradas. Aspiração com agulha fina, escovados, sedimento celular de derrame pleural, aspirado/biópsia de medula óssea não são aceitáveis.
  • Espécimes de metástases distantes são preferidos, mas se não estiverem disponíveis, os espécimes de nefrectomia primária são aceitáveis.
• Os indivíduos que apresentarem uma resposta à doença de acordo com os critérios RECIST 1.1 seguidos de progressão subsequente deverão fazer uma biópsia pós-tratamento, se viável e seguro.

• Indivíduos sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos de contracepção medicamente aceitos.

  • Para mulheres:

    • Pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
    • Cirurgicamente estéril, OU
    • Concorde em praticar 1 método eficaz de contracepção e 1 método adicional eficaz (de barreira) ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 90 dias (ou mais, conforme exigido pela rotulagem local [por exemplo, USPI, SmPC, etc.] após a última dose do medicamento do estudo, OU
    • Concordar em praticar abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e usual do sujeito (abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios] e abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos aceitáveis ​​de contracepção . Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos.)

  • Para homens:

    • Mesmo se esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), eles devem concordar em praticar contracepção de barreira altamente eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo, OU
    • Concordar em praticar abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e usual do sujeito (abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, sintotérmico, métodos de pós-ovulação para a parceira] e abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos aceitáveis ​​de contracepção. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos.)
    • Concordar em não doar esperma durante o curso deste estudo ou 120 dias após receber a última dose do medicamento do estudo

Critério de exclusão:

• Indivíduos com histórico de trombose venosa profunda (TVP) ou embolia pulmonar (EP) dentro de 6 meses após o início do tratamento do estudo.
• Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase molecular pequeno (incluindo inibidores de quinase em investigação) dentro de 2 semanas após a inscrição ou recebimento de qualquer terapia anticâncer (incluindo terapia experimental, anticorpos monoclonais, terapia com citocinas) dentro de 3 semanas após a inscrição.
• Tratamento com quaisquer produtos experimentais dentro de 3 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Radioterapia para metástases ósseas dentro de 2 semanas, outra radioterapia externa dentro de 4 semanas após a inscrição.
• Recebeu radioterapia externa prévia do hemicorpo.
• Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que adequadamente tratadas com radioterapia, radiocirurgia ou cirurgia e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da inscrição, conforme documentado por ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada (TC). As metástases cerebrais tratadas são definidas como sem necessidade contínua de esteróides e sem evidência de progressão ou hemorragia após o tratamento por pelo menos 4 semanas antes da inscrição, conforme documentado por ressonância magnética ou tomografia computadorizada.
• Compressão da medula espinhal iminente ou estabelecida com base em clínica e/ou imagem. Em indivíduos com compressão da medula espinhal iminente ou estabelecida não tratada, o tratamento com tratamento padrão, conforme clinicamente indicado, deve ser concluído pelo menos 4 semanas antes da inscrição.

• O sujeito tem um histórico de qualquer um dos seguintes nos últimos 6 meses antes da administração da primeira dose do medicamento:

  • Evento isquêmico do miocárdio, incluindo angina que requer terapia e procedimentos de revascularização arterial
  • Evento cerebrovascular isquêmico, incluindo ataque isquêmico transitório e procedimentos de revascularização arterial
  • Necessidade de suporte inotrópico (excluindo digoxina) ou arritmia cardíaca grave (descontrolada) (incluindo flutter/fibrilação atrial, fibrilação ventricular ou taquicardia ventricular)
  • Colocação de marcapasso para controle do ritmo
  • Insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)

  • Doença cardiovascular ou pulmonar ativa significativa, incluindo:

    • Hipertensão não controlada definida como PA sustentada > 160 mm Hg sistólica ou > 95 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal.
    • Hipertensão pulmonar
    • Asma não controlada ou saturação de O2 < 90% por gasometria arterial ou oximetria de pulso em ar ambiente
    • Doença valvular significativa; regurgitação grave ou estenose por imagem independente do controle dos sintomas com intervenção médica ou história de substituição da válvula
    • História de arritmia que requer um desfibrilador cardíaco implantável
    • Bradicardia clinicamente significativa (sintomática)
• Diabetes mellitus mal controlado definido como hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 7%; indivíduos com história de intolerância transitória à glicose devido à administração de corticosteroides podem ser incluídos neste estudo se todos os outros critérios de inclusão/exclusão forem atendidos
• Distúrbios gastrointestinais (GI) ativos, incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula. Indivíduos com estômatos entéricos (como ileostomia, colostomia) também são excluídos:

• Tumores que invadem o trato GI, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal, diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda ou obstrução aguda do ducto pancreático ou biliar ou obstrução da saída gástrica.

  -- Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 12 semanas antes da inscrição. NOTA: A cura completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da inscrição.

• Hematêmese ou hemoptise clinicamente significativa de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (como hemorragia pulmonar) dentro de 4 semanas após a inscrição.

• Outros distúrbios clinicamente significativos, como:

  • Infecção ativa conhecida que requer tratamento sistêmico, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), hepatite B crônica ou infecção ativa conhecida ou suspeita por hepatite C.
  • Ferida ou úlcera grave que não cicatriza.
  • Síndrome de má absorção.
  • Hipotireoidismo sintomático.
  • Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).
  • Necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal.
  • História do transplante de órgãos sólidos.
• Cirurgia de grande porte (como cirurgia GI) dentro de 6 semanas após a inscrição. No entanto, os indivíduos que tiveram uma nefrectomia podem ser inscritos 4 semanas após a cirurgia, desde que não haja complicações na cicatrização da ferida. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis. Os seguintes não são considerados procedimentos importantes: toracocentese, paracentese, colocação de portas, laparoscopia, toracoscopia, broncoscopia, procedimentos ultrassonográficos endoscópicos, mediastinoscopia, biópsias de pele, biópsias incisionais, biópsia guiada por imagem para fins de diagnóstico e procedimentos odontológicos de rotina.
• QTcF (fórmula de Fridericia para a correção do intervalo QT para a frequência cardíaca) > 480 ms em 4 semanas após a inscrição. Se o QTcF inicial for > 480 ms, devem ser realizados dois eletrocardiogramas (ECGs) adicionais separados por pelo menos 3 minutos. Se a média desses três resultados consecutivos para QTcF for ≤ 480 ms, o sujeito atende à elegibilidade a esse respeito. Indivíduos com histórico de síndrome do QT longo congênito, ou torsades de pointes, não são permitidos.
• Fêmeas grávidas ou lactantes.
• Incapacidade de engolir comprimidos ou cápsulas.
• Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo.
• Malignidades diferentes do CCR dentro de 5 anos do primeiro tratamento do estudo, com exceção daqueles com risco insignificante de metástases ou morte (carcinoma in situ do colo do útero, câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ da mama, carcinoma urotelial não invasivo muscular).
• Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador do centro, potencialmente interferir na conclusão do tratamento de acordo com este protocolo.
• Uso diário ou crônico de um inibidor da bomba de prótons (PPI) e/ou ter tomado um PPI dentro de 7 dias antes de receber a primeira dose do medicamento do estudo.