Изучение TAK-228 у пациентов с ранее леченным метастатическим почечно-клеточным раком

Критерии включения:

• Возраст ≥ 18 лет.
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1 в течение 28 дней до регистрации.
• Документально подтвержденный патологоанатомический диагноз ПКР. Подходят все подтипы, включая, помимо прочего, светлоклеточную, папиллярную, хромофобную, карциному собирательных протоков, медуллярную карциному и неклассифицированные категории. Допускается саркоматоидная и рабдоидная дифференциация.
• У пациентов со светлоклеточной гистологией должно быть продемонстрировано: 1) Прогрессирование по крайней мере одного предшествующего антиангиогенного агента, если оно не является непереносимым; И 2) прогрессирование по крайней мере одного агента, который блокирует путь PD-1, если только лечащий врач не сочтет это противопоказанием (примеры включают, но не ограничиваются: пациенты с аутоиммунным заболеванием или пациенты, нуждающиеся в системных стероидах, превышающих 10 мг / день преднизолона). или его аналог) или если их применение было прекращено из-за токсичности. Предварительные рапалоги разрешены.
• Пациенты с несветлоклеточной гистологией должны пройти по крайней мере одну предшествующую противораковую терапию. Предварительные рапалоги разрешены.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ³ нижняя граница нормы (НГН) по оценке либо с помощью многоканального сканирования (MUGA), либо с помощью эхокардиограммы (ЭХО).
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-2.
• Должна быть адекватная функция органов и костного мозга.

• Гематологический

  • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500 К/мм^3 (без использования Г-КСФ за 4 недели до зачисления)
  • Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл (переливания разрешены)
  • Тромбоциты (Plts) ≥ 100 тыс./мм^3

• почечная

  • Расчетный клиренс креатинина (для расчета клиренса креатинина будет использоваться формула Кокрофта-Голта) ≥ 30 мл/мин.
  • Анализ мочи: у пациентов с протеинурией 2+ при анализе мочи необходимо собрать 24-часовую мочу, белок в 24-часовой моче должен быть <2 грамм.

• печеночный

  • Билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН). Для субъектов с болезнью Жильбера ≤ 3,0 мг/дл
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН; ≤ 5 x ULN, если присутствуют метастазы в печени
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН; ≤ 5 x ULN, если присутствуют метастазы в печени

• Метаболический

  • Гликозилированный гемоглобин (HbA1c) <7,0%,
  • Глюкоза сыворотки натощак ≤ 130 мг/дл
  • Триглицериды натощак ≤ 300 мг/дл
• Восстановление до исходного уровня или степени ≤ 1 по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) версии 4.0 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
• Способен понимать и соблюдать требования протокола и подписал документ об информированном согласии. Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано субъектом в любое время без ущерба для будущего медицинского обслуживания.

• Предоставление фиксированных формалином и залитых парафином (FFPE) архивных образцов опухолей за предыдущие 18 месяцев, если таковые имеются. Если это невозможно, свежая биопсия опухоли до начала лечения является ОБЯЗАТЕЛЬНОЙ, за исключением случаев, когда исследователь на месте определяет, что это небезопасно с медицинской точки зрения или невыполнимо.

  • Архивный образец должен содержать адекватную жизнеспособную опухолевую ткань.
  • Образцы могут состоять из блока ткани (предпочтительно и должны содержать опухоль самой высокой степени) или рекомендуемого минимума из 20 неокрашенных серийных срезов. Тонкоигольная аспирация, браширование, осадок клеток из плеврального выпота, аспирация/биопсия костного мозга неприемлемы.
  • Образцы отдаленных метастазов являются предпочтительными, но, если они недоступны, образцы первичной нефрэктомии приемлемы.
• Субъекты, у которых наблюдается ответ заболевания в соответствии с критериями RECIST 1.1 с последующим прогрессированием, должны будут пройти биопсию после лечения, если это возможно и безопасно.

• Сексуально активные субъекты и их партнеры должны дать согласие на использование принятых с медицинской точки зрения методов контрацепции.

  • Для женщин:

    • Постменопауза в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, ИЛИ
    • Хирургически стерильный, ИЛИ
    • Согласитесь применять 1 эффективный метод контрацепции и 1 дополнительный эффективный (барьерный) метод одновременно с момента подписания информированного согласия в течение 90 дней (или дольше, как того требует местная маркировка [например. USPI, SmPC и т. д.] после последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
    • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта (периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции . Женские и мужские презервативы не следует использовать вместе.)

  • Для мужчин:

    • Даже в случае хирургической стерилизации (т. е. в статусе после вазэктомии) они должны согласиться на применение высокоэффективной барьерной контрацепции в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
    • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта (периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши] и абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не запрещены). допустимые методы контрацепции. Женские и мужские презервативы не следует использовать вместе.)
    • Согласитесь не сдавать сперму в ходе этого исследования или через 120 дней после получения последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Субъекты с тромбозом глубоких вен (ТГВ) или легочной эмболией (ТЭЛА) в анамнезе в течение 6 месяцев после начала лечения.
• Прием любого типа ингибитора малой молекулярной киназы (включая исследуемые ингибиторы киназы) в течение 2 недель после регистрации или получение любой противораковой терапии (включая экспериментальную терапию, моноклональные антитела, цитокиновую терапию) в течение 3 недель после регистрации.
• Лечение любыми исследуемыми продуктами в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Лучевая терапия метастазов в кости в течение 2 недель, другая внешняя лучевая терапия в течение 4 недель после зачисления.
• Получил предварительную внешнюю лучевую терапию.
• Известные метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание, если они не получали адекватного лечения с помощью лучевой терапии, радиохирургии или хирургического вмешательства и были стабильными в течение как минимум 4 недель до включения в исследование, что подтверждается магнитно-резонансной томографией (МРТ) или компьютерной томографией (КТ). Пролеченные метастазы в головной мозг определяются как отсутствие постоянной потребности в стероидах и отсутствие признаков прогрессирования или кровоизлияния после лечения в течение как минимум 4 недель до включения в исследование, что подтверждается МРТ или КТ.
• Неизбежная или установленная компрессия спинного мозга на основании клинических данных и/или изображений. У субъектов с нелеченой неизбежной или развившейся компрессией спинного мозга стандартное лечение в соответствии с клиническими показаниями должно быть завершено не менее чем за 4 недели до включения в исследование.

• Субъект имеет в анамнезе любое из следующего в течение последних 6 месяцев до введения первой дозы препарата:

  • Ишемическое поражение миокарда, включая стенокардию, требующую терапии и процедур реваскуляризации артерий
  • Ишемическое цереброваскулярное событие, включая транзиторную ишемическую атаку и процедуры реваскуляризации артерии
  • Потребность в инотропной поддержке (за исключением дигоксина) или серьезной (неконтролируемой) сердечной аритмии (включая трепетание/фибрилляцию предсердий, фибрилляцию желудочков или желудочковую тахикардию)
  • Установка кардиостимулятора для контроля ритма
  • Сердечная недостаточность III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)

  • Значительное активное сердечно-сосудистое или легочное заболевание, включая:

    • Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое АД >160 мм рт.ст. систолическое или >95 мм рт.ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение.
    • Легочная гипертензия
    • Неконтролируемая астма или сатурация O2 < 90% по данным анализа газов артериальной крови или пульсоксиметрии на комнатном воздухе
    • Значительное клапанное заболевание; тяжелая регургитация или стеноз по данным визуализации независимо от контроля симптомов с помощью медицинского вмешательства или замены клапана в анамнезе
    • История аритмии, требующей имплантации сердечного дефибриллятора
    • Медицински значимая (симптоматическая) брадикардия
• Плохо контролируемый сахарный диабет, определяемый как гликозилированный гемоглобин (HbA1c) > 7%; субъекты с преходящей непереносимостью глюкозы в анамнезе из-за введения кортикостероидов могут быть включены в это исследование, если соблюдены все другие критерии включения/исключения.
• Активные расстройства желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей. Субъекты с кишечными устьями (такими как илеостома, колостома) также исключены:

• Опухоли, прорастающие в желудочно-кишечный тракт, активная пептическая язва, воспалительное заболевание кишечника, дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит или острая обструкция панкреатического или желчного протоков или выходная обструкция желудка.

  -- Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 12 недель до включения. ПРИМЕЧАНИЕ. Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до включения в исследование.

• Клинически значимая кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное кровотечение) в течение 4 недель после включения.

• Другие клинически значимые расстройства, такие как:

  • Известная активная инфекция, требующая системного лечения, инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), или болезнь, связанная с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), хронический гепатит В или известная или подозреваемая активная инфекция гепатита С.
  • Серьезная незаживающая рана или язва.
  • Синдром мальабсорбции.
  • Симптоматический гипотиреоз.
  • Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (классы B или C по шкале Чайлд-Пью).
  • Потребность в гемодиализе или перитонеальном диализе.
  • История трансплантации паренхиматозных органов.
• Крупная операция (например, операция на желудочно-кишечном тракте) в течение 6 недель после зачисления. Однако субъекты, перенесшие нефрэктомию, могут быть включены в исследование через 4 недели после операции при условии отсутствия осложнений, связанных с заживлением раны. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят. Следующие процедуры не считаются основными процедурами: торакоцентез, парацентез, установка портов, лапароскопия, торакоскопия, бронхоскопия, эндоскопические ультразвуковые процедуры, медиастиноскопия, биопсия кожи, инцизионная биопсия, биопсия под визуальным контролем в диагностических целях и обычные стоматологические процедуры.
• QTcF (формула Fridericia для коррекции интервала QT для частоты сердечных сокращений)> 480 мс в течение 4 недель после включения. Если установлено, что первоначальный интервал QTcF > 480 мс, необходимо выполнить две дополнительные электрокардиограммы (ЭКГ) с интервалом не менее 3 минут. Если среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF составляет ≤ 480 мс, субъект отвечает требованиям в этом отношении. Субъекты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или torsades de pointes в анамнезе не допускаются.
• Беременные или кормящие самки.
• Невозможность проглотить таблетки или капсулы.
• Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм.
• Злокачественные новообразования, отличные от ПКР, в течение 5 лет после первого исследуемого лечения, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти (карцинома in situ шейки матки, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ молочной железы, немышечно-инвазивная уротелиальная карцинома).
• Любое серьезное медицинское или психиатрическое заболевание, которое, по мнению исследователя места, потенциально может помешать завершению лечения в соответствии с этим протоколом.
• Ежедневное или постоянное использование ингибитора протонной помпы (ИПП) и/или прием ИПП в течение 7 дней до получения первой дозы исследуемого препарата.