Studie av TAK-228 hos patienter med tidigare behandlat metastaserande njurcellscancer

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥ 18 år.
• Mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1 inom 28 dagar före registrering.
• Dokumenterad patologisk diagnos av RCC. Alla undertyper som är kvalificerade inklusive men inte begränsat till clear cell, papillär, kromofober, samlingskanalkarcinom, märgkarcinom och oklassificerade kategorier. Sarkomatoid och rhabdoid differentiering är tillåtna.
• Patienter med klarcellshistologi måste ha visat: 1) Progression på minst ett tidigare anti-angiogent medel om det inte är oacceptabelt; OCH 2) progression på minst ett medel som blockerar PD-1-vägen såvida den behandlande läkaren inte anser att det är kontraindicerat (exempel inkluderar men är inte begränsade till: patienter med autoimmun sjukdom eller patienter som behöver systemiska steroider mer än 10 mg/dag prednison eller motsvarande) eller om de har avbrutits på grund av toxicitet. Tidigare rapaloger är tillåtna.
• Patienter med icke-klarcellshistologi måste ha fått minst en tidigare anticancerbehandling. Tidigare rapaloger är tillåtna.
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ³ undre normalgräns (LLN) bedömd med antingen multigated acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram (ECHO).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-2.
• Måste ha tillräcklig organ- och benmärgsfunktion.

• Hematologiska

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500 K/mm^3 (utan användning av G-CSF 4 veckor före registrering)
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL (transfusioner tillåtna)
  • Blodplättar (Plts) ≥ 100 k/mm^3

• Njur

  • Beräknat kreatininclearance (Cockcroft-Gaults formel kommer att användas för att beräkna kreatininclearance) ≥ 30 mL/min
  • Urinanalys: För patienter med 2+ proteinuri på urinanalys bör urinuppsamling 24 timmar erhållas, 24 timmars urinprotein bör vara <2 gram.

• Lever

  • Bilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN). För personer med Gilberts sjukdom ≤ 3,0 mg/dL
  • Aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 2,5 × ULN; ≤ 5 x ULN om levermetastaser finns
  • Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 x ULN; ≤ 5 x ULN om levermetastaser finns

• Metabolisk

  • glykosylerat hemoglobin (HbA1c) < 7,0 %,
  • Fastande serumglukos ≤ 130 mg/dL
  • Fastande triglycerider ≤ 300 mg/dL
• Återhämtning till baslinje eller ≤ grad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0 från toxicitet relaterade till någon tidigare behandling, såvida inte biverkningar är kliniskt icke-signifikanta och/eller stabila vid stödbehandling.
• Kan förstå och följa protokollkraven och har undertecknat dokumentet för informerat samtycke. Frivilligt skriftligt samtycke måste ges före genomförandet av en studierelaterad procedur som inte ingår i standardsjukvård, med förutsättningen att samtycke kan dras tillbaka av försökspersonen när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård.

• Inlämning av formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) arkivtumörprover från de föregående 18 månaderna, om tillgängligt. Om det inte finns tillgängligt är en ny tumörbiopsi OBLIGATORISKT innan behandlingen påbörjas, såvida det inte bedöms som medicinskt osäkert eller inte är genomförbart av platsutredaren.

  • Arkivprovet måste innehålla tillräcklig livskraftig tumörvävnad.
  • Prover kan bestå av ett vävnadsblock (föredraget och bör innehålla högsta grad av tumör) eller ett rekommenderat minimum av 20 ofärgade seriesnitt. Finnålsaspiration, borstningar, cellpellets från pleurautgjutning, benmärgsaspirat/biopsi är inte acceptabla.
  • Prover på distansmetastaser är att föredra, men om det inte finns tillgängliga är primära nefrektomiprov acceptabla.
• Försökspersoner som upplever ett sjukdomssvar enligt RECIST 1.1-kriterier följt av efterföljande progression kommer att behöva ha en biopsi efter behandlingen om det är möjligt och säkert.

• Sexuellt aktiva försökspersoner och deras partner måste gå med på att använda medicinskt accepterade preventivmedel.

  • För kvinnor:

    • Postmenopausal i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER
    • Kirurgiskt steril, ELLER
    • Gå med på att praktisera 1 effektiv preventivmetod och 1 ytterligare effektiv (barriär)metod samtidigt, från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 90 dagar (eller längre, som föreskrivs av lokal märkning [t.ex. USPI, SmPC, etc.] efter den sista dosen av studieläkemedlet, ELLER
    • Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil (periodisk avhållsamhet [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder] och abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedelsmetoder . Kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans.)

  • För män:

    • Även om de är kirurgiskt steriliserade (dvs. status efter vasektomi), måste de gå med på att utöva mycket effektiv barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och fram till 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, ELLER
    • Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil (periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder för den kvinnliga partnern] och abstinens, endast spermiedödande medel, och amenorré är inte acceptabla preventivmetoder. Kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans.)
    • Gå med på att inte donera spermier under studiens gång eller 120 dagar efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet

Exklusions kriterier:

• Försökspersoner med en historia av djup ventrombos (DVT) eller lungemboli (PE) inom 6 månader efter påbörjad studiebehandling.
• Mottagande av alla typer av små molekylära kinashämmare (inklusive prövningskinashämmare) inom 2 veckor efter inskrivningen eller mottagande av någon anti-cancerterapi (inklusive undersökningsterapi, monoklonala antikroppar, cytokinterapi) inom 3 veckor efter inskrivningen.
• Behandling med eventuella prövningsprodukter inom 3 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
• Strålbehandling för skelettmetastaser inom 2 veckor, annan extern strålbehandling inom 4 veckor efter inskrivning.
• Fick tidigare hemibody extern strålbehandling.
• Kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom såvida de inte behandlas adekvat med strålbehandling, strålkirurgi eller kirurgi och är stabila i minst 4 veckor före inskrivning, vilket dokumenterats med magnetisk resonanstomografi (MRT) eller datortomografi (CT). Behandlade hjärnmetastaser definieras som att de inte har något pågående behov av steroider och inga tecken på progression eller blödning efter behandling i minst 4 veckor före inskrivningen, vilket dokumenterats med MRT eller CT-avbildning.
• Överhängande eller etablerad ryggmärgskompression baserad på klinisk och/eller bildbehandling. Hos patienter med obehandlad överhängande eller etablerad ryggmärgskompression, bör behandling med standardvård enligt klinisk indikation avslutas minst 4 veckor före inskrivning.

• Patienten har en historia av något av följande under de senaste 6 månaderna före administrering av den första dosen av läkemedlet:

  • Ischemisk myokardhändelse, inklusive angina som kräver terapi och artärrevaskulariseringsprocedurer
  • Ischemisk cerebrovaskulär händelse, inklusive övergående ischemisk attack och artärrevaskulariseringsprocedurer
  • Krav på inotropt stöd (exklusive digoxin) eller allvarlig (okontrollerad) hjärtarytmi (inklusive förmaksfladder/flimmer, ventrikelflimmer eller ventrikulär takykardi)
  • Placering av en pacemaker för kontroll av rytmen
  • New York Heart Association (NYHA) Klass III eller IV hjärtsvikt

  • Betydande aktiv kardiovaskulär eller lungsjukdom inklusive:

    • Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck >160 mm Hg systoliskt eller > 95 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling.
    • Pulmonell hypertoni
    • Okontrollerad astma eller O2-mättnad < 90 % genom arteriell blodgasanalys eller pulsoximetri på rumsluft
    • Signifikant valvulär sjukdom; allvarliga uppstötningar eller stenos genom avbildning oberoende av symtomkontroll med medicinsk intervention, eller tidigare ventilbyte
    • Historik av arytmier som kräver en implanterbar hjärtdefibrillator
    • Medicinskt signifikant (symptomatisk) bradykardi
• Dåligt kontrollerad diabetes mellitus definierad som glykosylerat hemoglobin (HbA1c) > 7 %; försökspersoner med en historia av övergående glukosintolerans på grund av administrering av kortikosteroider kan inkluderas i denna studie om alla andra inklusions-/exklusionskriterier är uppfyllda
• Aktiva gastrointestinala (GI) störningar inklusive sådana som är förknippade med hög risk för perforering eller fistelbildning. Patienter med enterisk stomata (som ileostomi, kolostomi) är också uteslutna:

• Tumörer som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsårsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom, divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit eller akut obstruktion av bukspottkörteln eller gallgången, eller obstruktion av magutloppet.

  --Bukfistel, gastrointestinal perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 12 veckor före inskrivning. OBS: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas före registrering.

• Kliniskt signifikant hematemes eller hemoptys av > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (såsom lungblödning) inom 4 veckor efter inskrivningen.

• Andra kliniskt signifikanta störningar som:

  • Känd aktiv infektion som kräver systemisk behandling, infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom, kronisk hepatit B eller känd eller misstänkt aktiv hepatit C-infektion.
  • Allvarligt icke-läkande sår eller sår.
  • Malabsorptionssyndrom.
  • Symtomatisk hypotyreos.
  • Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C).
  • Krav på hemodialys eller peritonealdialys.
  • Historik om solid organtransplantation.
• Stor operation (som GI-operation) inom 6 veckor efter inskrivningen. Emellertid kan försökspersoner som har genomgått en nefrektomi inskrivas 4 veckor efter operationen, förutsatt att det inte finns några sårläkningskomplikationer. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade. Följande anses inte vara större ingrepp: Thoracentes, paracentes, portplacering, laparoskopi, torakoskopi, bronkoskopi, endoskopiska ultraljudsingrepp, mediastinoskopi, hudbiopsier, incisionsbiopsier, bilddiagnostiskt guidad biopsi för diagnostiska ändamål och rutinmässiga tandingrepp.
• QTcF (Fridericia-formel för QT-intervallkorrigering för hjärtfrekvensen) > 480 msek inom 4 veckor efter registrering. Om den initiala QTcF visar sig vara > 480 msek, bör ytterligare två elektrokardiogram (EKG) separerade med minst 3 minuter utföras. Om medelvärdet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF är ≤ 480 msek, uppfyller försökspersonen behörighet i detta avseende. Försökspersoner med anamnes på medfött långt QT-syndrom, eller torsades de pointes, är inte tillåtna.
• Dräktiga eller ammande honor.
• Oförmåga att svälja tabletter eller kapslar.
• Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringarna.
• Andra maligniteter än RCC inom 5 år efter första studiebehandlingen med undantag för de med försumbar risk för metastaser eller dödsfall (carcinom in situ i livmoderhalsen, basal- eller skivepitelcancer, lokaliserad prostatacancer, duktalt karcinom in situ i bröstet, icke-muskelinvasivt urotelialt karcinom).
• Alla allvarliga medicinska eller psykiatriska sjukdomar som, enligt platsutredarens åsikt, potentiellt kan störa slutförandet av behandlingen enligt detta protokoll.
• Daglig eller kronisk användning av en protonpumpshämmare (PPI) och/eller att ha tagit en PPI inom 7 dagar innan du fått den första dosen av studieläkemedlet.