Studie TAK-228 u pacientů s dříve léčeným metastatickým renálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let.
• Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 do 28 dnů před registrací.
• Dokumentovaná patologická diagnóza RCC. Všechny vhodné podtypy včetně, ale bez omezení na ně, jasnobuněčný, papilární, chromofobní, sběrný kanál, medulární karcinom a neklasifikované kategorie. Sarkomatoidní a rhabdoidní diferenciace je povolena.
• Pacienti s histologií jasných buněk musí prokázat: 1) progresi na alespoň jedné předchozí antiangiogenní látce, pokud není netolerovatelná; A 2) progrese na alespoň jedné látce, která blokuje dráhu PD-1, pokud to ošetřující lékař nepovažuje za kontraindikované (příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na: pacienty s autoimunitním onemocněním nebo pacienty vyžadující systémové steroidy vyšší než 10 mg/den prednisonu nebo jejich ekvivalent) nebo pokud byly přerušeny z důvodu toxicity. Předchozí rapalogy jsou povoleny.
• Pacienti s nejasnou buněčnou histologií musí podstoupit alespoň jednu předchozí protinádorovou terapii. Předchozí rapalogy jsou povoleny.
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) ³ dolní mez normálu (LLN), jak bylo hodnoceno buď skenováním s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO).
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Musí mít dostatečnou funkci orgánů a kostní dřeně.

• Hematologické

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500 K/mm^3 (bez použití G-CSF 4 týdny před zařazením)
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl (transfuze povoleny)
  • Krevní destičky (Plts) ≥ 100 k/mm^3

• Renální

  • Vypočtená clearance kreatininu (k výpočtu clearance kreatininu bude použit Cockcroftův-Gaultův vzorec) ≥ 30 ml/min
  • Analýza moči: U pacientů s proteinurií 2+ při analýze moči by měl být získán sběr moči za 24 hodin, bílkovina v moči by měla být < 2 gramy.

• Jaterní

  • Bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN). Pro subjekty s Gilbertovou chorobou ≤ 3,0 mg/dl
  • aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN; ≤ 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
  • alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN; ≤ 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy

• Metabolický

  • Glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) < 7,0 %,
  • Sérová glukóza nalačno ≤ 130 mg/dl
  • Triglyceridy nalačno ≤ 300 mg/dl
• Obnova na výchozí stav nebo ≤ 1. stupeň Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) verze 4.0 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou nežádoucí účinky klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.
• Je schopen porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a podepsal dokument informovaného souhlasu. Dobrovolný písemný souhlas musí být udělen před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, s tím, že souhlas může být subjektem kdykoli odvolán, aniž by byla dotčena budoucí lékařská péče.

• Odeslání archivních vzorků nádorů fixovaných ve formalínu a zalitých do parafínu (FFPE) z předchozích 18 měsíců, pokud jsou k dispozici. Není-li k dispozici, je čerstvá biopsie nádoru před zahájením léčby POVINNÁ, pokud zkoušející na místě nestanoví, že je z lékařského hlediska nebezpečná nebo neproveditelná.

  • Archivní vzorek musí obsahovat adekvátní životaschopnou nádorovou tkáň.
  • Vzorky se mohou skládat z tkáňového bloku (upřednostňuje se a měl by obsahovat nádor nejvyššího stupně) nebo doporučeno minimálně 20 nebarvených sériových řezů. Aspirace tenkou jehlou, kartáčování, buněčná peleta z pleurálního výpotku, aspirát/biopsie kostní dřeně nejsou přijatelné.
  • Preferují se vzorky se vzdálenými metastázami, ale pokud nejsou dostupné, jsou přijatelné vzorky z primární nefrektomie.
• Subjekty, které zaznamenají odpověď onemocnění podle kritérií RECIST 1.1 následovanou následnou progresí, budou muset mít po léčbě biopsii, pokud je to proveditelné a bezpečné.

• Sexuálně aktivní subjekty a jejich partneři musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných metod antikoncepce.

  • Pro ženy:

    • Postmenopauza minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
    • Chirurgicky sterilní, OR
    • Souhlaste s tím, že budete praktikovat 1 účinnou metodu antikoncepce a 1 další účinnou (bariérovou) metodu současně, a to od podpisu informovaného souhlasu do 90 dnů (nebo déle, jak to nařizuje místní označení [např. USPI, SmPC atd.] po poslední dávce studovaného léku, OR
    • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] a vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce . Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně.)

  • Pro muže:

    • I když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), musí souhlasit s používáním vysoce účinné bariérové ​​antikoncepce během celého období léčby ve studii a po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku, NEBO
    • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu (periodická abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody pro partnerku] a vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně.)
    • Souhlasíte s tím, že nebudete darovat sperma v průběhu této studie nebo 120 dní po obdržení poslední dávky studovaného léku

Kritéria vyloučení:

• Subjekty s anamnézou hluboké žilní trombózy (DVT) nebo plicní embolie (PE) během 6 měsíců od zahájení studijní léčby.
• Příjem jakéhokoli typu malomolekulárního inhibitoru kinázy (včetně výzkumných inhibitorů kinázy) do 2 týdnů od zařazení nebo přijetí jakékoli protinádorové terapie (včetně zkoumané terapie, monoklonálních protilátek, cytokinové terapie) do 3 týdnů od zařazení.
• Léčba jakýmikoli hodnocenými produkty během 3 týdnů před první dávkou studovaného léku.
• Radiační léčba kostních metastáz do 2 týdnů, jiná zevní radiační terapie do 4 týdnů od zařazení.
• Absolvoval předchozí hemitělovou externí radioterapii.
• Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií, radiochirurgií nebo chirurgickým zákrokem a stabilní alespoň 4 týdny před zařazením, jak je dokumentováno zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) nebo počítačovou tomografií (CT). Léčené mozkové metastázy jsou definovány tak, že nemají žádnou trvalou potřebu steroidů a žádné známky progrese nebo krvácení po léčbě po dobu alespoň 4 týdnů před zařazením, jak je dokumentováno zobrazením MRI nebo CT.
• Bezprostřední nebo zavedená komprese míchy na základě klinického a/nebo zobrazovacího vyšetření. U subjektů s neléčenou hrozící nebo již prokázanou kompresí míchy by měla být léčba standardní péčí, jak je klinicky indikována, dokončena alespoň 4 týdny před zařazením.

• Subjekt měl v průběhu posledních 6 měsíců před podáním první dávky léku v anamnéze některý z následujících stavů:

  • Ischemická příhoda myokardu, včetně anginy pectoris vyžadující terapii a arteriální revaskularizační procedury
  • Ischemická cerebrovaskulární příhoda, včetně přechodného ischemického záchvatu a procedur revaskularizace tepen
  • Požadavek na inotropní podporu (s výjimkou digoxinu) nebo závažnou (nekontrolovanou) srdeční arytmii (včetně flutteru/fibrilace síní, fibrilace komor nebo komorové tachykardie)
  • Umístění kardiostimulátoru pro kontrolu rytmu
  • Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).

  • Významné aktivní kardiovaskulární nebo plicní onemocnění včetně:

    • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý TK > 160 mm Hg systolický nebo > 95 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě.
    • Plicní Hypertenze
    • Nekontrolované astma nebo saturace O2 < 90 % analýzou arteriálních krevních plynů nebo pulzní oxymetrií na vzduchu v místnosti
    • Významné onemocnění chlopní; těžká regurgitace nebo stenóza zobrazením nezávisle na kontrole symptomů s lékařským zásahem nebo anamnéza náhrady chlopně
    • Anamnéza arytmie vyžadující implantabilní srdeční defibrilátor
    • Lékařsky významná (symptomatická) bradykardie
• Špatně kontrolovaný diabetes mellitus definovaný jako glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) > 7 %; subjekty s anamnézou přechodné glukózové intolerance v důsledku podávání kortikosteroidů mohou být zařazeny do této studie, pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria pro zařazení/vyloučení
• Aktivní gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle. Subjekty se střevními průduchy (jako je ileostomie, kolostomie) jsou také vyloučeny:

• Nádory napadající GI-trakt, aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev, divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, akutní pankreatitida nebo akutní obstrukce pankreatu nebo žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku.

  --Břišní píštěl, gastrointestinální perforace, obstrukce střev nebo intraabdominální absces během 12 týdnů před zařazením. POZNÁMKA: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před zařazením.

• Klinicky významná hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiná anamnéza významného krvácení (jako je plicní krvácení) během 4 týdnů od zařazení.

• Jiné klinicky významné poruchy, jako jsou:

  • Známá aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS), chronická hepatitida B nebo známá nebo suspektní aktivní infekce hepatitidy C.
  • Závažná nehojící se rána nebo vřed.
  • Malabsorpční syndrom.
  • Symptomatická hypotyreóza.
  • Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C).
  • Požadavek na hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu.
  • Transplantace pevných orgánů v anamnéze.
• Velký chirurgický zákrok (jako je operace GI) do 6 týdnů od zařazení. Subjekty, které podstoupily nefrektomii, však mohou být zařazeny 4 týdny po operaci za předpokladu, že nenastanou žádné komplikace hojení ran. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné. Za hlavní výkony se nepovažují: torakocentéza, paracentéza, umístění portu, laparoskopie, torakoskopie, bronchoskopie, endoskopické ultrasonografické výkony, mediastinoskopie, kožní biopsie, incizní biopsie, biopsie řízená zobrazením pro diagnostické účely a rutinní stomatologické výkony.
• QTcF (Fridericia vzorec pro korekci QT intervalu pro srdeční frekvenci) > 480 ms do 4 týdnů od zařazení. Pokud se zjistí, že počáteční QTcF je > 480 ms, měly by být provedeny dva další elektrokardiogramy (EKG) s odstupem alespoň 3 minut. Pokud je průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF ≤ 480 ms, subjekt v tomto ohledu splňuje způsobilost. Subjekty s anamnézou vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu nebo torsades de pointes nejsou povoleny.
• Březí nebo kojící samice.
• Neschopnost spolknout tablety nebo kapsle.
• Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků.
• Malignity jiné než RCC do 5 let od první studijní léčby s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (karcinom in situ děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ prsu, nesvalový invazivní uroteliální karcinom).
• Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení léčby podle tohoto protokolu.
• Denní nebo chronické užívání inhibitoru protonové pumpy (PPI) a/nebo užívání PPI během 7 dnů před podáním první dávky studovaného léku.