Étude du TAK-228 chez des patients atteints d'un carcinome rénal métastatique précédemment traité

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 18 ans.
• Maladie mesurable selon RECIST 1.1 dans les 28 jours précédant l'enregistrement.
• Diagnostic pathologique documenté de RCC. Tous les sous-types éligibles, y compris, mais sans s'y limiter, les carcinomes à cellules claires, papillaires, chromophobes, les carcinomes des canaux collecteurs, les carcinomes médullaires et les catégories non classées. La différenciation sarcomatoïde et rhabdoïde est autorisée.
• Les patients présentant une histologie à cellules claires doivent avoir démontré : 1) une progression sous au moins un agent anti-angiogénique antérieur, sauf intolérable ; ET 2) progression d'au moins un agent qui bloque la voie PD-1 à moins que le médecin traitant ne le juge contre-indiqué (les exemples incluent, mais sans s'y limiter : les patients atteints d'une maladie auto-immune ou les patients nécessitant des stéroïdes systémiques supérieurs à 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent) ou s'ils ont été arrêtés pour cause de toxicité. Les rapalogues antérieurs sont autorisés.
• Les patients présentant une histologie à cellules non claires doivent avoir reçu au moins un traitement anticancéreux antérieur. Les rapalogues antérieurs sont autorisés.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ³ limite inférieure de la normale (LLN) telle qu'évaluée par une acquisition multifenêtre (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO).
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
• Doit avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse.

• Hématologique

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 K/mm^3 (sans utilisation de G-CSF 4 semaines avant l'inscription)
  • Hémoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dL (transfusions autorisées)
  • Plaquettes (Plts) ≥ 100 k/mm^3

• Rénal

  • Clairance de la créatinine calculée (la formule de Cockcroft-Gault sera utilisée pour calculer la clairance de la créatinine) ≥ 30 mL/min
  • Analyse d'urine : pour les patients présentant une protéinurie 2+ à l'analyse d'urine, une collecte d'urine de 24 heures doit être obtenue, la protéine urinaire de 24 heures doit être < 2 grammes.

• Hépatique

  • Bilirubine ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN). Pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert ≤ 3,0 mg/dL
  • Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN ; ≤ 5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes
  • Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ; ≤ 5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes

• Métabolique

  • Hémoglobine glycosylée (HbA1c) < 7,0 %,
  • Glycémie à jeun ≤ 130 mg/dL
  • Triglycérides à jeun ≤ 300 mg/dL
• Récupération à la ligne de base ou ≤ grade 1 Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 4.0 des toxicités liées à tout traitement antérieur, à moins que les événements indésirables ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien.
• Capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole et a signé le document de consentement éclairé. Un consentement écrit volontaire doit être donné avant la réalisation de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard, étant entendu que le consentement peut être retiré par le sujet à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.

• Soumission d'échantillons de tumeurs d'archives fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) des 18 mois précédents, si disponibles. Si elle n'est pas disponible, une nouvelle biopsie de la tumeur avant le début du traitement est OBLIGATOIRE, sauf si elle est jugée médicalement dangereuse ou impossible par l'investigateur du site.

  • L'échantillon d'archives doit contenir un tissu tumoral viable adéquat.
  • Les échantillons peuvent être constitués d'un bloc de tissu (de préférence et doivent contenir le grade de tumeur le plus élevé) ou un minimum recommandé de 20 coupes en série non colorées. La ponction à l'aiguille fine, les brossages, le culot cellulaire d'un épanchement pleural, l'aspiration/biopsie de moelle osseuse ne sont pas acceptables.
  • Les échantillons de métastases à distance sont préférés, mais s'ils ne sont pas disponibles, les échantillons de néphrectomie primaire sont acceptables.
• Les sujets qui présentent une réponse à la maladie selon les critères RECIST 1.1 suivie d'une progression ultérieure devront subir une biopsie après le traitement si cela est faisable et sûr.

• Les sujets sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception médicalement acceptées.

  • Pour femme:

    • Postménopause depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
    • Chirurgicalement stérile, OU
    • Acceptez de pratiquer 1 méthode de contraception efficace et 1 méthode efficace supplémentaire (barrière) en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 90 jours (ou plus, comme l'exige l'étiquetage local [par ex. USPI, SmPC, etc.] après la dernière dose du médicament à l'étude, OU
    • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet (l'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, postovulation] et le retrait, les spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables . Les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble.)

  • Pour hommes:

    • Même s'ils sont stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, statut post-vasectomie), ils doivent accepter de pratiquer une contraception barrière hautement efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et pendant 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, OU
    • Accepter de pratiquer l'abstinence véritable, lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet (l'abstinence périodique [par exemple, méthodes calendaires, ovulation, symptothermique, post-ovulation pour la partenaire féminine] et le sevrage, les spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas méthodes de contraception acceptables. Les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble.)
    • Accepter de ne pas donner de sperme au cours de cette étude ou 120 jours après avoir reçu leur dernière dose de médicament à l'étude

Critère d'exclusion:

• Sujets ayant des antécédents de thrombose veineuse profonde (TVP) ou d'embolie pulmonaire (EP) dans les 6 mois suivant le début du traitement à l'étude.
• Réception de tout type d'inhibiteur de petite kinase moléculaire (y compris les inhibiteurs de kinase expérimentaux) dans les 2 semaines suivant l'inscription ou réception de tout traitement anticancéreux (y compris la thérapie expérimentale, les anticorps monoclonaux, la thérapie par cytokines) dans les 3 semaines suivant l'inscription.
• Traitement avec tout produit expérimental dans les 3 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines, autre radiothérapie externe dans les 4 semaines suivant l'inscription.
• A reçu une radiothérapie externe hémicorps antérieure.
• Métastases cérébrales connues ou maladie épidurale crânienne, sauf traitement adéquat par radiothérapie, radiochirurgie ou chirurgie et stable pendant au moins 4 semaines avant l'inscription, comme documenté par imagerie par résonance magnétique (IRM) ou tomodensitométrie (TDM). Les métastases cérébrales traitées sont définies comme n'ayant aucun besoin continu de stéroïdes et aucun signe de progression ou d'hémorragie après le traitement pendant au moins 4 semaines avant l'inscription, comme documenté par IRM ou imagerie CT.
• Compression de la moelle épinière imminente ou établie basée sur la clinique et/ou l'imagerie. Chez les sujets présentant une compression médullaire imminente ou établie non traitée, le traitement avec la norme de soins cliniquement indiquée doit être terminé au moins 4 semaines avant l'inscription.

• Le sujet a des antécédents de l'un des éléments suivants au cours des 6 derniers mois avant l'administration de la première dose du médicament :

  • Événement myocardique ischémique, y compris angor nécessitant un traitement et des procédures de revascularisation artérielle
  • Événement cérébrovasculaire ischémique, y compris accident ischémique transitoire et procédures de revascularisation artérielle
  • Besoin d'assistance inotrope (à l'exclusion de la digoxine) ou d'arythmie cardiaque grave (non contrôlée) (y compris flutter/fibrillation auriculaire, fibrillation ventriculaire ou tachycardie ventriculaire)
  • Placement d'un stimulateur cardiaque pour le contrôle du rythme
  • Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA)

  • Maladie cardiovasculaire ou pulmonaire active importante, y compris :

    • Hypertension non contrôlée définie comme une TA soutenue > 160 mm Hg systolique ou > 95 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal.
    • Hypertension pulmonaire
    • Asthme non contrôlé ou saturation en O2 < 90 % par analyse des gaz du sang artériel ou oxymétrie de pouls à l'air ambiant
    • Maladie valvulaire importante ; régurgitation grave ou sténose par imagerie indépendamment du contrôle des symptômes avec intervention médicale ou antécédents de remplacement valvulaire
    • Antécédents d'arythmie nécessitant un défibrillateur cardiaque implantable
    • Bradycardie médicalement significative (symptomatique)
• Diabète sucré mal contrôlé défini par une hémoglobine glycosylée (HbA1c) > 7 % ; les sujets ayant des antécédents d'intolérance transitoire au glucose due à l'administration de corticostéroïdes peuvent être inclus dans cette étude si tous les autres critères d'inclusion/exclusion sont remplis
• Troubles gastro-intestinaux (GI) actifs, y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule. Les sujets présentant des stomates entériques (tels qu'une iléostomie, une colostomie) sont également exclus :

• Tumeurs envahissant le tractus gastro-intestinal, ulcère peptique actif, maladie intestinale inflammatoire, diverticulite, cholécystite, cholangite ou appendicite symptomatique, pancréatite aiguë ou obstruction aiguë des voies pancréatiques ou biliaires, ou obstruction de la sortie gastrique.

  -- Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 12 semaines précédant l'inscription. REMARQUE : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant l'inscription.

• Hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de> 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement important (tel qu'une hémorragie pulmonaire) dans les 4 semaines suivant l'inscription.

• Autres troubles cliniquement significatifs tels que :

  • Infection active connue nécessitant un traitement systémique, infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), hépatite B chronique ou infection active connue ou suspectée d'hépatite C.
  • Plaie ou ulcère grave ne cicatrisant pas.
  • Syndrome de malabsorption.
  • Hypothyroïdie symptomatique.
  • Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C).
  • Nécessité d'une hémodialyse ou d'une dialyse péritonéale.
  • Histoire de la transplantation d'organe solide.
• Chirurgie majeure (comme la chirurgie gastro-intestinale) dans les 6 semaines suivant l'inscription. Cependant, les sujets qui ont subi une néphrectomie peuvent être inscrits 4 semaines après la chirurgie, à condition qu'il n'y ait pas de complications de cicatrisation. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une intervention chirurgicale antérieure ne sont pas éligibles. Les procédures suivantes ne sont pas considérées comme des procédures majeures : thoracentèse, paracentèse, mise en place d'orifice, laparoscopie, thoracoscopie, bronchoscopie, procédures échographiques endoscopiques, médiastinoscopie, biopsies cutanées, biopsies incisionnelles, biopsie guidée par imagerie à des fins de diagnostic et procédures dentaires de routine.
• QTcF (formule de Fridericia pour la correction de l'intervalle QT pour la fréquence cardiaque) > 480 msec dans les 4 semaines suivant l'inscription. Si le QTcF initial est > 480 msec, deux électrocardiogrammes (EKG) supplémentaires séparés d'au moins 3 minutes doivent être effectués. Si la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF est ≤ 480 msec, le sujet répond à l'éligibilité à cet égard. Les sujets ayant des antécédents de syndrome du QT long congénital ou de torsades de pointes ne sont pas autorisés.
• Femelles gestantes ou allaitantes.
• Incapacité à avaler des comprimés ou des gélules.
• Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude.
• Malignités autres que RCC dans les 5 ans suivant le premier traitement de l'étude, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès (carcinome in situ du col de l'utérus, cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, cancer localisé de la prostate, carcinome canalaire in situ du sein, carcinome urothélial non invasif musculaire).
• Toute maladie médicale ou psychiatrique grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur du site, potentiellement interférer avec l'achèvement du traitement selon ce protocole.
• Utilisation quotidienne ou chronique d'un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) et/ou ayant pris un IPP dans les 7 jours avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude.