Studie av TAK-228 hos pasienter med tidligere behandlet metastatisk nyrecellekarsinom

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥ 18 år.
• Målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1 innen 28 dager før registrering.
• Dokumentert patologisk diagnose av RCC. Alle undertyper er kvalifisert, inkludert, men ikke begrenset til, klarcelle-, papillær-, kromofobe-, samlekanalkarsinom, medullærkarsinom og uklassifiserte kategorier. Sarkomatoid og rhabdoid differensiering er tillatt.
• Pasienter med klarcellet histologi må ha vist: 1) Progresjon på minst ett tidligere anti-angiogent middel med mindre det er utålelig; OG 2) progresjon på minst ett middel som blokkerer PD-1-banen med mindre behandlende lege føler at det er kontraindisert (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til: pasienter med autoimmun sykdom eller pasienter som trenger systemiske steroider over 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller hvis de har blitt seponert på grunn av toksisitet. Tidligere rapaloger er tillatt.
• Pasienter med ikke-klarcellet histologi må ha mottatt minst én tidligere anti-kreftbehandling. Tidligere rapaloger er tillatt.
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ³ nedre normalgrense (LLN) som vurderes ved enten multigated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2.
• Må ha tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon.

• Hematologisk

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500 K/mm^3 (uten bruk av G-CSF 4 uker før påmelding)
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL (transfusjoner tillatt)
  • Blodplater (Plts) ≥ 100 k/mm^3

• Nyre

  • Beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault-formelen vil bli brukt for å beregne kreatininclearance) ≥ 30 ml/min.
  • Urinalyse: For pasienter med 2+ proteinuri i urinanalyse bør 24 timers urinoppsamling oppnås, 24 timers urinprotein bør være <2 gram.

• Hepatisk

  • Bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN). For personer med Gilberts sykdom ≤ 3,0 mg/dL
  • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN; ≤ 5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede
  • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; ≤ 5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede

• Metabolsk

  • Glykosylert hemoglobin (HbA1c) < 7,0 %,
  • Fastende serumglukose ≤ 130 mg/dL
  • Fastende triglyserider ≤ 300 mg/dL
• Gjenoppretting til baseline eller ≤ grad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 4.0 fra toksisitet relatert til tidligere behandling, med mindre bivirkninger er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling.
• Er i stand til å forstå og overholde protokollkravene og har signert det informerte samtykkedokumentet. Frivillig skriftlig samtykke må gis før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standard medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av forsøkspersonen når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling.

• Innsending av formalinfikserte, parafininnstøpte (FFPE) arkivtumorprøver fra de foregående 18 månedene, hvis tilgjengelig. Hvis den ikke er tilgjengelig, er en ny svulstbiopsi før behandlingsstart OBLIGATORISK med mindre det er fastslått at det er medisinsk usikkert eller ikke er mulig av stedets utreder.

  • Arkivprøven må inneholde tilstrekkelig levedyktig tumorvev.
  • Prøver kan bestå av en vevsblokk (foretrukket og bør inneholde den høyeste grad av tumor) eller et anbefalt minimum på 20 ufargede seriesnitt. Finnålsaspirasjon, børsting, cellepellet fra pleural effusjon, benmargsaspirat/biopsi er ikke akseptabelt.
  • Fjernmetastaseprøver er å foretrekke, men hvis de ikke er tilgjengelige, er primære nefrektomiprøver akseptable.
• Pasienter som opplever en sykdomsrespons i henhold til RECIST 1.1-kriterier etterfulgt av påfølgende progresjon, vil bli pålagt å ha en biopsi etter behandling hvis det er mulig og trygt.

• Seksuelt aktive personer og deres partnere må samtykke i å bruke medisinsk aksepterte prevensjonsmetoder.

  • For kvinner:

    • Postmenopausal i minst 1 år før screeningbesøket, ELLER
    • Kirurgisk steril, ELLER
    • Godta å praktisere 1 effektiv prevensjonsmetode og 1 ekstra effektiv (barriere)metode samtidig, fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke gjennom 90 dager (eller lenger, som påbudt av lokal merking [f.eks. USPI, SmPC, etc.] etter siste dose av studiemedikamentet, ELLER
    • Godta å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen (Periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulasjonsmetoder] og abstinenser, kun spermicider og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder . Kondomer for kvinner og menn bør ikke brukes sammen.)

  • For menn:

    • Selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status post-vasektomi), må de godta å praktisere svært effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet, ELLER
    • Godta å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen (periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulasjonsmetoder for den kvinnelige partneren] og abstinenser, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kondomer for kvinner og menn bør ikke brukes sammen.)
    • Godta å ikke donere sæd i løpet av denne studien eller 120 dager etter å ha mottatt sin siste dose med studiemedisin

Ekskluderingskriterier:

• Personer med en historie med dyp venetrombose (DVT) eller lungeemboli (PE) innen 6 måneder etter oppstart av studiebehandling.
• Mottak av alle typer småmolekylære kinasehemmere (inkludert undersøkelseskinasehemmere) innen 2 uker etter registrering eller mottak av eventuell anti-kreftbehandling (inkludert undersøkelsesterapi, monoklonale antistoffer, cytokinterapi) innen 3 uker etter registrering.
• Behandling med eventuelle undersøkelsesprodukter innen 3 uker før første dose av studiemedikamentet.
• Strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker, annen ekstern strålebehandling innen 4 uker etter innskrivning.
• Fikk tidligere hemibody ekstern strålebehandling.
• Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling, strålekirurgi eller kirurgi og stabil i minst 4 uker før innmelding som dokumentert ved magnetisk resonanstomografi (MRI) eller computertomografi (CT). Behandlede hjernemetastaser er definert som å ikke ha noe pågående behov for steroider og ingen tegn på progresjon eller blødning etter behandling i minst 4 uker før registrering, som dokumentert ved MR- eller CT-avbildning.
• Forestående eller etablert ryggmargskompresjon basert på klinisk og/eller bildediagnostikk. Hos pasienter med ubehandlet nært forestående eller etablert ryggmargskompresjon, bør behandling med standardbehandling som klinisk indisert fullføres minst 4 uker før registrering.

• Pasienten har en historie med noe av følgende innen de siste 6 månedene før administrering av den første dosen av legemidlet:

  • Iskemisk myokardhendelse, inkludert angina som krever terapi og arterierevaskulariseringsprosedyrer
  • Iskemisk cerebrovaskulær hendelse, inkludert forbigående iskemisk angrep og arterierevaskulariseringsprosedyrer
  • Krav til inotrop støtte (unntatt digoksin) eller alvorlig (ukontrollert) hjertearytmi (inkludert atrieflutter/flimmer, ventrikkelflimmer eller ventrikkeltakykardi)
  • Plassering av pacemaker for kontroll av rytmen
  • New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt

  • Betydelig aktiv kardiovaskulær eller lungesykdom, inkludert:

    • Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk >160 mm Hg systolisk eller > 95 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.
    • Pulmonal hypertensjon
    • Ukontrollert astma eller O2-metning < 90 % ved arteriell blodgassanalyse eller pulsoksymetri på romluft
    • Betydelig klaffesykdom; alvorlig regurgitasjon eller stenose ved bildediagnostikk uavhengig av symptomkontroll med medisinsk intervensjon, eller historie med ventilerstatning
    • Historie med arytmi som krever en implanterbar hjertedefibrillator
    • Medisinsk signifikant (symptomatisk) bradykardi
• Dårlig kontrollert diabetes mellitus definert som glykosylert hemoglobin (HbA1c) > 7 %; forsøkspersoner med en historie med forbigående glukoseintoleranse på grunn av kortikosteroidadministrasjon kan bli registrert i denne studien hvis alle andre inklusjons-/eksklusjonskriterier er oppfylt
• Aktive gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse. Personer med enterisk stomata (som ileostomi, kolostomi) er også ekskludert:

• Svulster som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom, divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt eller akutt obstruksjon av bukspyttkjertelen eller gallegangen, eller obstruksjon av gastrisk utløp.

  -- Abdominal fistel, gastrointestinal perforering, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 12 uker før registrering. MERK: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før påmelding.

• Klinisk signifikant hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (som lungeblødning) innen 4 uker etter registrering.

• Andre klinisk signifikante lidelser som:

  • Kjent aktiv infeksjon som krever systemisk behandling, infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom, kronisk hepatitt B eller kjent eller mistenkt aktiv hepatitt C-infeksjon.
  • Alvorlig ikke-helende sår eller sår.
  • Malabsorpsjonssyndrom.
  • Symptomatisk hypotyreose.
  • Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C).
  • Krav til hemodialyse eller peritonealdialyse.
  • Historie om solid organtransplantasjon.
• Større operasjon (som GI-operasjon) innen 6 uker etter påmelding. Imidlertid kan forsøkspersoner som har gjennomgått en nefrektomi bli registrert 4 uker etter operasjonen, forutsatt at det ikke er noen sårhelende komplikasjoner. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert. Følgende regnes ikke for å være store prosedyrer: Thoracentese, paracentese, portplassering, laparoskopi, torakoskopi, bronkoskopi, endoskopiske ultrasonografiske prosedyrer, mediastinoskopi, hudbiopsier, snittbiopsier, bildeveiledet biopsi for diagnostiske formål og rutinemessige tannprosedyrer.
• QTcF (Fridericia-formel for QT-intervallkorrigering for hjertefrekvens) > 480 msek innen 4 uker etter registrering. Hvis den initiale QTcF viser seg å være > 480 msek, bør det utføres ytterligere to elektrokardiogrammer (EKG) adskilt med minst 3 minutter. Hvis gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF er ≤ 480 msek, oppfyller emnet kvalifisering i denne forbindelse. Personer med historie med medfødt lang QT-syndrom, eller torsades de pointes, er ikke tillatt.
• Drektige eller ammende kvinner.
• Manglende evne til å svelge tabletter eller kapsler.
• Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringene.
• Andre maligniteter enn RCC innen 5 år etter første studiebehandling med unntak av de med ubetydelig risiko for metastaser eller død (karsinom in situ i livmorhalsen, basal- eller plateepitelkreft, lokalisert prostatakreft, duktalt karsinom in situ i brystet, ikke-muskelinvasivt urotelialt karsinom).
• Enhver alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som etter stedsetterforskerens mening potensielt kan forstyrre fullføringen av behandlingen i henhold til denne protokollen.
• Daglig eller kronisk bruk av en protonpumpehemmer (PPI) og/eller å ha tatt en PPI innen 7 dager før du mottar den første dosen av studiemedikamentet.